德(de)國殷格翰2020年2月13日 /美通社/ -- 勃林格殷格翰opnMe平臺共享了一種高效、高選擇性的人IL1RAP mAb（IL1-受體(ti)相關蛋白單克隆抗(kang)體(ti)），邀請世界各地感興趣(qu)的科學家提交(jiao)該(gai)分子在新型疾病適(shi)應癥中的可進(jin)行檢驗的研究提案，也可提供陰性對照抗(kang)體(ti)，證(zheng)明這種分子在新型疾病適(shi)應癥中具有(you)實用性。
BI-5041是一種人(ren)(ren)源(yuan)化(hua)單克隆IL1RAP抗體(ti)，可(ke)阻(zu)斷IL1RAP與相(xiang)關主要受(shou)體(ti)的(de)相(xiang)互作用，因此可(ke)強效(xiao)抑制(zhi)IL1家族細胞因子的(de)信(xin)號傳導。該化(hua)合物將以實驗(yan)所(suo)需量(liang)免費提供，適用于體(ti)外試(shi)驗(yan)和人(ren)(ren)源(yuan)化(hua)體(ti)內模型(xing)。根(gen)據人(ren)(ren)體(ti)有效(xiao)劑量(liang)PK/PD模型(xing)，計算出(chu)BI-5041用于靜脈給藥方案(an)(an)，作為體(ti)內研究(jiu)的(de)一部分。針對目前醫療(liao)需求(qiu)高度未滿足的(de)人(ren)(ren)類疾病，勃(bo)林格(ge)(ge)殷格(ge)(ge)翰尋求(qiu)在體(ti)外使(shi)用IL1RAP mAb的(de)全新生物學(xue)假設。包(bao)括原發(fa)（疾病）組織或人(ren)(ren)源(yuan)化(hua)模型(xing)的(de)提案(an)(an)將優先考慮。
由勃(bo)林格(ge)殷(yin)格(ge)翰(han)科學家組(zu)成的科學陪審(shen)團(tuan)將對所(suo)有收到的提(ti)(ti)案進(jin)(jin)行評(ping)估，經挑(tiao)選(xuan)后(hou)，通過與成功申請者(zhe)的聯(lian)合合作，對選(xuan)定的提(ti)(ti)案進(jin)(jin)行深入探討。每(mei)個被(bei)選(xuan)中的提(ti)(ti)案將提(ti)(ti)供最高200.000歐元(yuan)的研發經費。
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關于IL1RAP
IL1受體輔助蛋白IL1RAP是IL1家族同源細胞因子(zi)（如IL1（α，β）、IL33和IL36（α，β，g））信號轉導所需的IL1RI（IL1R1）、IL33R（IL1R4，ST2）和IL36R（IL1R6，IL1Rrp2）的共受體。
共受體IL1RAP的基因缺失導致對IL1（IL1i.p.注射（1））；和IL33（肥大細胞（2））的信號完全損失，以及IL36的轉染研究/藥理學干預（3）證實了IL1RAP在警(jing)報(bao)素IL1家族的(de)信(xin)號(hao)傳導的(de)重要性(xing)。在已發表的(de)文獻中，僅描述了少數IL1RAP抗(kang)體(ti)。值得注意的(de)是，每一種(zhong)抗(kang)體(ti)只(zhi)對某些配體(ti)產生了一定水平(ping)的(de)生物活性(xing)，對所有潛在配體(ti)IL1α、IL1β、IL33和IL36均未達到(dao)充分效力，表明不同(tong)共受體(ti)之間IL1RAP結合界面可(ke)能不同(tong)。
IL1RAP有望在存在IL1-、IL33-或IL36-受體的組織中表達，如淋巴結（胸腺、扁桃體）、骨髓、腦、肺、皮膚、腸道、肝臟和胎盤。據報道，CML中的髓系白血病干細胞也表達IL1RAP（4）。
BI-5041是一(yi)種人源(yuan)化IL1RAP抗(kang)(kang)體，來源(yuan)于(yu)WT小鼠免(mian)疫活(huo)動和B細(xi)胞(bao)分選。其(qi)靶向IL1RAP上一(yi)個獨(du)特表位(wei)(wei)，該表位(wei)(wei)可阻斷IL1、IL33和IL36信號。目(mu)前，在臨床研(yan)究(jiu)中使用(yong)單個細(xi)胞(bao)因(yin)子(zi)或同源(yuan)受體的(de)抗(kang)(kang)體來研(yan)究(jiu)通過IL1RAP發(fa)出信號的(de)每種細(xi)胞(bao)因(yin)子(zi)的(de)抑(yi)制，證明了該通路的(de)吸(xi)引力。該抗(kang)(kang)體與小鼠、大鼠或兔IL1RAP無交(jiao)叉(cha)反應(ying)。因(yin)此，體內(nei)研(yan)究(jiu)需要(yao)人源(yuan)化模型。
BI-5041也與(yu)具(ju)有相似親(qin)和力和可溶性(xing)的(de)ILRAP結合，這(zhe)是一(yi)種(zhong)剪接形式，可能通(tong)過與(yu)IL1、IL33和IL36的(de)單個主要受體形成非生產性(xing)復合物，作為天然信(xin)號抑制劑。
廣泛的體外研究表(biao)明，BI-5041表(biao)現出(chu)細(xi)胞類(lei)型(xing)特異性抑制。BI-5041的細(xi)胞分子特征(zheng)總(zong)結如下。
Cell Type 細胞(bao)類(lei)型 |
Cytokine Stimulation 細胞因子刺激 |
Blockade by BI-5041? 被BI-5041阻斷？ |
原發(fa)性(xing)上(shang)皮 |
IL1、IL33、IL36 |
是 |
巨噬細胞 |
IL1 IL36組合 |
部(bu)分(fen)/實驗依賴性(xing) |
T細胞 |
IL4 IL36組(zu)合 |
部分/實(shi)驗依賴性 |
References
參考文獻
1. Cullinan, E.B., Kwee, L., Nunes, P., Shuster, D.J., Ju, G., McIntyre, K.W., Chizzonite, R.A., and Labow, M.A. (1998). IL-1 receptor accessory protein is an essential component of the IL-1 receptor. J Immunol 161, 5614-5620 |
2. Palmer, G., Lipsky, B.P., Smithgall, M.D., Meininger, D., Siu, S., Talabot-Ayer, D., Gabay, C., and Smith, D.E. (2008). The IL-1 receptor accessory protein (AcP) is required for IL-33 signaling and soluble AcP enhances the ability of soluble ST2 to inhibit IL-33. Cytokine 42, 358-364. |
3. Towne, J.E., Renshaw, B.R., Douangpanya, J., Lipsky, B.P., Shen, M., Gabel, C.A., and Sims, J.E. (2011). Interleukin-36 (IL-36) ligands require processing for full agonist (IL-36alpha, IL-36beta, and IL-36gamma) or antagonist (IL-36Ra) activity. J Biol Chem 286, 42594-42602. |
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