北(bei)京2020年(nian)9月23日 /美通社/ -- 近日，陸道培分子(zi)醫學團隊在(zai)國(guo)際(ji)學術期刊British Journal of Haematology發表了題為Dynamic evolution of ponatinib resistant mutations in BCR-ABL1 positive leukaemias revealed by next-generation sequencing（用新一代測序技術揭示(shi)BCR-ABL1陽性白血病普納替尼耐藥(yao)突(tu)變的動態演化）的學術論(lun)文。
這是分(fen)子醫(yi)學(xue)團隊在血(xue)液腫瘤靶向治療和藥物基因組(zu)學(xue)方面的又一新(xin)研究成(cheng)果。
最成功的靶向治療
對于血液腫瘤(liu)中(zhong)最常見(jian)的融(rong)合(he)基(ji)因BCR-ABL1的研究創造(zao)了多項(xiang)第一(yi)：第一(yi)個(ge)被(bei)發現(xian)的腫瘤(liu)相關(guan)的染(ran)色體異常；第一(yi)個(ge)被(bei)鑒定的腫瘤(liu)相關(guan)的融(rong)合(he)基(ji)因；第一(yi)個(ge)人工(gong)設計(ji)并成功應用的小分子靶向治(zhi)療藥物-伊馬替尼。
用伊(yi)馬替尼等酪(lao)氨酸激酶(mei)抑(yi)制(zhi)劑（TKI）治(zhi)療(liao)慢性粒細胞白血病(bing)（CML）和(he)BCR-ABL1陽性的(de)(de)急(ji)性白血病(bing)是(shi)當(dang)前最(zui)成功的(de)(de)靶向治(zhi)療(liao)之(zhi)一(yi)。長期使用第(di)(di)一(yi)代(dai)(dai)TKI伊(yi)馬替尼治(zhi)療(liao)的(de)(de)CML患(huan)者的(de)(de)10年(nian)生存率已達(da)92%，接近總體人群的(de)(de)生存率。第(di)(di)一(yi)代(dai)(dai)和(he)第(di)(di)二(er)代(dai)(dai)TKI類藥物的(de)(de)應用不僅極大改善了(le)CML的(de)(de)治(zhi)療(liao)，還越來越多幫助BCR-ABL1陽性的(de)(de)急(ji)性白血病(bing)患(huan)者得到更好的(de)(de)療(liao)效。
腫瘤的不死之心
但是TKIs靶向治療尚未獲得完全的(de)勝利(li)，腫瘤(liu)細胞仍會利(li)用各種可能(neng)的(de)機(ji)會逃(tao)避藥(yao)物的(de)作用，即耐藥(yao)，甚(shen)至“修煉”的(de)惡(e)性程度更高。
雖然目前已經有多種第(di)一代(dai)和第(di)二代(dai)TKIs可以應(ying)用，如達沙替尼(ni)、尼(ni)洛替尼(ni)等。但隨著(zhu)長期(qi)服藥(yao)的(de)(de)CML患者的(de)(de)增(zeng)多，基因(yin)突變導致(zhi)的(de)(de)TKIs耐藥(yao)已成(cheng)為越來越重(zhong)要的(de)(de)問題。由于(yu)腫(zhong)瘤性質不(bu)同，BCR-ABL1陽性的(de)(de)急性白血病(bing)更(geng)易發生耐藥(yao)突變。
了解耐(nai)藥(yao)(yao)突(tu)變的(de)發生(sheng)規律有(you)助于合理選擇用藥(yao)(yao)，減(jian)少甚至逆轉突(tu)變耐(nai)藥(yao)(yao)的(de)發生(sheng)，以盡可能獲得理想的(de)療效。
魔高一尺；道高一丈
為了(le)克服(fu)和(he)減(jian)少一代(dai)TKI伊馬(ma)替尼(ni)耐藥(yao)突變(bian)(bian)的(de)問題。研究(jiu)者相(xiang)繼開(kai)發(fa)了(le)多種二代(dai)和(he)第三代(dai)TKI類(lei)藥(yao)物。通過優化的(de)設計策(ce)略、更少的(de)結合位點需求、更強(qiang)的(de)結合力，以(yi)減(jian)少耐藥(yao)突變(bian)(bian)的(de)發(fa)生概(gai)率。并(bing)且不同(tong)的(de)TKI類(lei)藥(yao)物耐藥(yao)突變(bian)(bian)譜(pu)有所差異，為發(fa)生了(le)突變(bian)(bian)耐藥(yao)的(de)患者帶(dai)來新的(de)希望(wang)。
已有的(de)(de)研究顯(xian)示，對于序貫接受多種TKIs治(zhi)療的(de)(de)患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)，耐藥突(tu)變的(de)(de)克隆演化(hua)更加復雜。其中(zhong)T315I突(tu)變對所(suo)有的(de)(de)第一、二代(dai)TKIs均耐藥，因而被稱為腫瘤的(de)(de)看門人（gatekeeper）突(tu)變。由于具有更優化(hua)的(de)(de)設計策(ce)略，普納替尼對包括T315I突(tu)變在內(nei)的(de)(de)幾乎(hu)所(suo)有BCR-ABL激酶(mei)區突(tu)變都有效，也成了T315I突(tu)變患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)靶(ba)向治(zhi)療的(de)(de)最后希望。
但不幸(xing)的是(shi)，隨著應用的增加(jia)，普納替尼(ni)耐藥的現象也時有發生(sheng)。
陸道培醫學團隊的持續探索
陸(lu)道培(pei)醫學團(tuan)隊(dui)在(zai)(zai)BCR-ABL1耐(nai)藥(yao)突變規律方面持續研究(jiu)(jiu)，是(shi)國(guo)際上較早進(jin)行相關研究(jiu)(jiu)的(de)團(tuan)隊(dui)。早在(zai)(zai)2010年(nian)我們就在(zai)(zai)美國(guo)血液學會(hui)年(nian)會(hui)（ASH）上報告(gao)了格列衛耐(nai)藥(yao)突變的(de)克隆演變規律（DOI:10.1182/blood.V116.21.597.597）。迄今，本團(tuan)隊(dui)的(de)相關研究(jiu)(jiu)成果已于國(guo)內外學術(shu)期刊發表論文11篇，在(zai)(zai)國(guo)際學術(shu)會(hui)議(yi)做學術(shu)報告(gao)4人次。
檢測方法的持續改進
既往(wang)檢測BCR-ABL1耐藥突變(bian)(bian)大多使用第一代的Sanger基因測序(xu)法(fa)，由于方法(fa)學限制難以區分(fen)多克隆突變(bian)(bian)和復(fu)合突變(bian)(bian)。沒有好的分(fen)析工具，就難以揭(jie)示(shi)復(fu)雜的耐藥突變(bian)(bian)規律。
為(wei)克服此難題，陸(lu)道(dao)培分(fen)(fen)子(zi)醫學團隊基于十多年的(de)(de)(de)TKIs耐藥突(tu)(tu)(tu)變(bian)(bian)(bian)研究經驗，結合基因(yin)測(ce)序技術的(de)(de)(de)進展，設計了新一代(dai)高通(tong)量基因(yin)測(ce)序的(de)(de)(de)檢測(ce)方(fang)案。新的(de)(de)(de)方(fang)法可(ke)以(yi)不僅可(ke)以(yi)直接(jie)鑒定(ding)多克隆突(tu)(tu)(tu)變(bian)(bian)(bian)和復合突(tu)(tu)(tu)變(bian)(bian)(bian)，還具有(you)可(ke)以(yi)定(ding)量分(fen)(fen)析克隆演變(bian)(bian)(bian)、檢測(ce)靈敏度高等(deng)優(you)點。此項檢測(ce)技術已遞交發明專(zhuan)利(li)申請。
揭秘終極耐藥的發生規律
本次陸道培(pei)分子(zi)醫學團隊發(fa)表的(de)研究發(fa)現：普(pu)(pu)納(na)替尼耐(nai)藥(yao)突(tu)(tu)變(bian)多為包括了T315位點在內的(de)、序(xu)貫發(fa)生的(de)、多個位點的(de)復合突(tu)(tu)變(bian)；普(pu)(pu)納(na)替尼耐(nai)藥(yao)突(tu)(tu)變(bian)的(de)患(huan)者均(jun)經(jing)歷了活(huo)躍并且(qie)復雜的(de)耐(nai)藥(yao)突(tu)(tu)變(bian)動(dong)態演變(bian)和積累的(de)過程。這進一步強調了監測克隆(long)突(tu)(tu)變(bian)動(dong)態演化(hua)的(de)重(zhong)要性。
耐(nai)藥突(tu)變(bian)的(de)(de)克(ke)隆演變(bian)和(he)(he)復合突(tu)變(bian)已經(jing)成(cheng)為(wei)序(xu)貫TKIs治療時出現的(de)(de)嚴(yan)峻問題，需要我(wo)們對各種TKI耐(nai)藥突(tu)變(bian)譜進(jin)行深(shen)入研究以優化治療方案。而檢測(ce)技術的(de)(de)改進(jin)為(wei)醫學研究和(he)(he)應用都提供了有力的(de)(de)工具。
如何減少TKI耐藥突變和復發
靶向治(zhi)(zhi)療后(hou)殘(can)存的(de)(de)腫瘤(liu)細(xi)(xi)胞猶如火種，是腫瘤(liu)細(xi)(xi)胞伺機發(fa)(fa)生耐(nai)藥(yao)(yao)復發(fa)(fa)的(de)(de)根源。殘(can)存的(de)(de)腫瘤(liu)細(xi)(xi)胞越(yue)(yue)多，耐(nai)藥(yao)(yao)突變和復發(fa)(fa)越(yue)(yue)容易發(fa)(fa)生。我們強烈建議使用TKIs治(zhi)(zhi)療CML等BCR-ABL1陽性的(de)(de)血液腫瘤(liu)時，BCR-ABL1降(jiang)低的(de)(de)速度(du)越(yue)(yue)快(kuai)、越(yue)(yue)徹底越(yue)(yue)好。
1. 定期監測BCR-ABL1定量。檢測靈敏度有保證（達到MMR 4.5或5.0）的方法報告的陰性才是真陰性。
我(wo)們聽說有患者(zhe)擔心在別處檢(jian)測(ce)(ce)報告(gao)為BCR-ABL1陰性(xing)(xing)，害怕到(dao)我(wo)們這里來(lai)檢(jian)測(ce)(ce)到(dao)較低的陽性(xing)(xing)值，因此不來(lai)檢(jian)測(ce)(ce)。這種想法屬于(yu)鴕鳥把頭(tou)埋(mai)在沙(sha)子(zi)里的行(xing)為。檢(jian)測(ce)(ce)靈敏度有保障的真陰性(xing)(xing)才(cai)是真的好結果。在BCR-ABL1有持(chi)續的低量殘留時，仍會增(zeng)加復發風(feng)險，應(ying)考(kao)慮積極調整用藥。
2. 監測藥物濃度，找到適合自己的最佳的個體化藥物劑量。
個體化用藥是精準醫療的重要組成部分，最佳適用的藥物劑量因人而異。但限于檢查方法和知識普及等因素，個體化用藥劑量的調整在臨床幾乎完全被忽略。
多項研究已顯示，伊馬(ma)替尼400mg/天用藥(yao)時，高達2/3的CML患(huan)者(zhe)的血(xue)藥(yao)濃(nong)度(du)達不到(dao)理想水平。這部分患(huan)者(zhe)雖(sui)然短期內病情得(de)到(dao)感覺起來(lai)理想的控制(zhi)，但更(geng)容易(yi)BCR-ABL1降(jiang)低較慢(man)、容易(yi)有腫瘤細胞(bao)殘留，因(yin)而累積(ji)發(fa)生(sheng)突變耐藥(yao)和復發(fa)的風險增(zeng)加。這部分患(huan)者(zhe)實(shi)際上應該增(zeng)加用藥(yao)劑量，才能更(geng)好(hao)地控制(zhi)腫瘤，減(jian)低復發(fa)概率。
還有少(shao)部(bu)分(fen)患(huan)(huan)者(zhe)使用(yong)標(biao)準劑量(liang)伊馬替尼時(shi)，容(rong)(rong)易有嚴(yan)重的毒副(fu)(fu)作用(yong)。這部(bu)分(fen)患(huan)(huan)者(zhe)有可能是因為藥(yao)(yao)物(wu)代謝相關的基(ji)因多態性等原因，容(rong)(rong)易蓄積過高的血漿藥(yao)(yao)物(wu)濃(nong)度(du)，從(cong)而產生毒副(fu)(fu)作用(yong)。這部(bu)分(fen)患(huan)(huan)者(zhe)檢測到(dao)超(chao)高的藥(yao)(yao)物(wu)濃(nong)度(du)后，可以考(kao)慮減(jian)量(liang)用(yong)藥(yao)(yao)，在保證藥(yao)(yao)物(wu)抗腫瘤作用(yong)的同時(shi)，有效減(jian)低(di)或避免毒副(fu)(fu)作用(yong)。
陸道培醫院臨床藥理室已開展質譜法伊馬替尼、達沙替尼、尼羅替尼、普納替尼和氟馬替尼藥物濃度監測項目，為TKI類藥物的個體化用藥提供精準的檢測依據。
3. 定期監測耐藥突變。
尤其在(zai)BCR-ABL1定量陰性轉(zhuan)陽性或(huo)出(chu)現(xian)波動轉(zhuan)高(gao)(gao)時(shi)(shi)，推(tui)薦應用高(gao)(gao)通量基因測序方法監測是否(fou)存(cun)在(zai)耐藥(yao)突(tu)變(bian)。需要時(shi)(shi)根據突(tu)變(bian)類型、突(tu)變(bian)位(wei)點和突(tu)變(bian)比(bi)例(li)調(diao)整用藥(yao)，以期控制突(tu)變(bian)克隆的增長。
4. 了解自己的遺傳藥物基因組指標（個體化用藥指紋圖）
人(ren)類基(ji)因(yin)組上有(you)一些基(ji)因(yin)多(duo)態性與TKI類藥(yao)物(wu)的(de)(de)代(dai)謝、作用(yong)途(tu)徑等(deng)相(xiang)關(guan)，影響藥(yao)物(wu)等(deng)代(dai)謝和(he)(he)作用(yong)過程。需(xu)要時，可考慮(lv)通過“個體化(hua)用(yong)藥(yao)指紋(wen)圖”檢測(ce)，了解自(zi)己的(de)(de)遺(yi)傳(chuan)藥(yao)物(wu)基(ji)因(yin)組的(de)(de)多(duo)態性情況，并在(zai)臨床醫師(shi)(shi)和(he)(he)藥(yao)師(shi)(shi)的(de)(de)建議(yi)下制定(ding)更適(shi)合自(zi)己的(de)(de)用(yong)藥(yao)方案。
5. 根據醫師建(jian)議，定期做細胞遺傳學檢(jian)查。病情發(fa)生變化時，及時做急變相關的其他分子(zi)生物學檢(jian)查等。
本次發表的論文第一作者是河北燕達陸道培醫院分(fen)子醫學室陳(chen)佳琦博士：
吉(ji)林大(da)學藥理學博士；助理研究員；臨床藥師(shi)，2017年(nian)加(jia)入(ru)陸道培分子醫學團隊，從事藥物(wu)基因組(zu)檢(jian)測(ce)、報告解讀和個(ge)體化用藥指導咨(zi)詢(xun)工作(zuo)。致力于(yu)血液系統疾(ji)病的個(ge)體化用藥和藥物(wu)基因組(zu)學的研究。
多次于美國(guo)血(xue)液(ye)學(xue)(xue)年(nian)(nian)(nian)會(hui)（ASH）、美國(guo)人類(lei)遺傳學(xue)(xue)大會(hui)(ASHG)、日(ri)本血(xue)液(ye)學(xue)(xue)會(hui)年(nian)(nian)(nian)會(hui)（JSH）、韓國(guo)腫瘤學(xue)(xue)會(hui)年(nian)(nian)(nian)會(hui)（KCA）、國(guo)際(ji)實驗室血(xue)液(ye)學(xue)(xue)協會(hui)年(nian)(nian)(nian)會(hui)（ISLH）、陸道培血(xue)液(ye)病高峰論(lun)壇、血(xue)液(ye)病理(li)高峰論(lun)壇等國(guo)際(ji)國(guo)內會(hui)議進行學(xue)(xue)術報(bao)告和交流。
中(zhong)國(guo)中(zhong)西(xi)醫結(jie)合學會(hui)(hui)(hui)(hui)(hui)(hui)醫學檢驗(yan)(yan)專(zhuan)業(ye)委員(yuan)(yuan)(yuan)會(hui)(hui)(hui)(hui)(hui)(hui)分(fen)子診斷(duan)專(zhuan)家委員(yuan)(yuan)(yuan)會(hui)(hui)(hui)(hui)(hui)(hui)委員(yuan)(yuan)(yuan)，中(zhong)國(guo)中(zhong)西(xi)醫結(jie)合學會(hui)(hui)(hui)(hui)(hui)(hui)醫學檢驗(yan)(yan)專(zhuan)業(ye)委員(yuan)(yuan)(yuan)會(hui)(hui)(hui)(hui)(hui)(hui)血液(ye)系(xi)統疾病(bing)實驗(yan)(yan)診斷(duan)專(zhuan)家委員(yuan)(yuan)(yuan)會(hui)(hui)(hui)(hui)(hui)(hui)委員(yuan)(yuan)(yuan)，中(zhong)華藥理學會(hui)(hui)(hui)(hui)(hui)(hui)會(hui)(hui)(hui)(hui)(hui)(hui)員(yuan)(yuan)(yuan)，中(zhong)華藥學會(hui)(hui)(hui)(hui)(hui)(hui)會(hui)(hui)(hui)(hui)(hui)(hui)員(yuan)(yuan)(yuan)，中(zhong)國(guo)抗癌(ai)協(xie)會(hui)(hui)(hui)(hui)(hui)(hui)會(hui)(hui)(hui)(hui)(hui)(hui)員(yuan)(yuan)(yuan)。
本次發表的論文通訊作(zuo)者是北京陸道培(pei)血(xue)液(ye)病研究院副院長、陸道培(pei)醫院病理和檢(jian)驗(yan)醫學(xue)科(ke)主(zhu)任劉紅星(xing)。
