紐約2021年1月14日 /美通社/ -- 美國紐約的一家生物技術和癌癥藥物發現公司DarwinHealth, Inc.宣布，2021年1月11日的《細胞》在線出版物發表了一份具有里程碑意義的論文“一種模塊化的主要調控因子布局控制癌癥的轉錄身份”^1,2，其中(zhong)哥倫比亞大學(xue)和(he)DarwinHealth的(de)科學(xue)家應(ying)用了VIPER（通(tong)過(guo)強化調(diao)控(kong)分(fen)析(xi)對蛋白質活性進行虛擬推斷 ）分(fen)析(xi)算(suan)法(fa)，從而識(shi)別在整個癌(ai)(ai)癌(ai)(ai)亞型連續體中(zhong)起作用的(de)復發性調(diao)控(kong)網(wang)絡（“腫瘤檢(jian)查點”）。

這篇研究(jiu)論文由(you)哥倫(lun)比(bi)亞大(da)學系(xi)統(tong)生物學系(xi)的第一作者Evan Paull博士與DarwinHealth聯合(he)創始(shi)人Andrea Califano教授和首席(xi)科學官 Mariano Alvarez博士以及其(qi)他研究(jiu)人員共(gong)同提(ti)出結果并進行了分析，其(qi)中使用(yong)新穎的Multi-Omics主要調節因子分析框架(jia)（MOMA），確認(ren)了告知DarwinHealth技(ji)術的基礎范例。

本次研究由美國國家衛生研究院和Instituto de Salud Carlos III/Ministerio de Asuntos Economicos y Transformacion Digital（西班牙）提供資金，研究表明，相同腫瘤亞型中個體患者內的不同遺傳改變誘導相同主要調節因子蛋白(bai)質的(de)異(yi)常活性，從而維持(chi)該亞型的(de)轉錄身份(fen)。此外，該研(yan)究還表明，主要調節因子在小(xiao)型超(chao)連接的(de)模塊(kuai)主調節因子塊(kuai)（MRB）中運行，這些模塊(kuai)機械地控制(zhi)了癌(ai)細胞存活所必需的(de)關鍵癌(ai)癥特征。

使用VIPER技術，《細胞》中報道的結果提供了迄今為止最全面的確認之一，即基于網絡的專有方法在癌癥治療靶標識別中的價值。后者已由哥倫比亞大學獨家授權給DarwinHealth，用于將科研成果進行商業轉化。《細胞》出版物得(de)出的(de)結論是，“總的(de)來說，這些數(shu)據(ju)表明，MRB可能為在不同(tong)腫(zhong)瘤情況(kuang)下(xia)實(shi)施相同(tong)癌癥(zheng)標志提供補充的(de)‘分子配方’”

“這(zhe)些數據(ju)支持(chi)(chi)了(le)Oncotecture假說，這(zhe)表(biao)明比(bi)先前懷疑的(de)(de)(de)更大(da)和更細的(de)(de)(de)谷物突(tu)變庫(ku)可(ke)能是誘導MR異常活(huo)動和實現轉錄(lu)腫瘤(liu)身份的(de)(de)(de)原因，”Califano博(bo)士解(jie)釋說，“這(zhe)個多學(xue)科團隊(dui)的(de)(de)(de)研(yan)究結(jie)果還證實，基于腫瘤(liu)檢查點(dian)的(de)(de)(de)主要(yao)(yao)調(diao)(diao)(diao)節因子在癌癥中實施了(le)調(diao)(diao)(diao)節瓶頸(jing)，從而導致(zhi)了(le)多種(zhong)功(gong)能突(tu)變的(de)(de)(de)影(ying)響。”他補(bu)充說：“重要(yao)(yao)的(de)(de)(de)是，定(ding)(ding)義(yi)每(mei)種(zhong)亞型的(de)(de)(de)腫瘤(liu)檢查點(dian)可(ke)以被(bei)解(jie)構為幾個激活(huo)和失活(huo)的(de)(de)(de)主要(yao)(yao)調(diao)(diao)(diao)節因子塊的(de)(de)(de)非常具(ju)(ju)體的(de)(de)(de)組合，具(ju)(ju)體來說，本研(yan)究中確定(ding)(ding)了(le)24個。MRB可(ke)潛在調(diao)(diao)(diao)節實施和維持(chi)(chi)腫瘤(liu)細胞轉錄(lu)身份所需的(de)(de)(de)互補(bu)遺傳程(cheng)序，這(zhe)種(zhong)程(cheng)序增強癌細胞行為的(de)(de)(de)關鍵方面(mian)，并決定(ding)(ding)對特(te)定(ding)(ding)藥物和治療干預的(de)(de)(de)敏感性。”

該(gai)研究提供了(le)一個數(shu)據(ju)驅動的(de)路(lu)線圖，用于(yu)識別潛在的(de)治(zhi)療(liao)靶(ba)點(dian)，這(zhe)(zhe)些(xie)潛在的(de)治(zhi)療(liao)靶(ba)點(dian)可能(neng)會有(you)益(yi)于(yu)112種腫瘤亞(ya)型中的(de)每一種，而(er)這(zhe)(zhe)些(xie)患(huan)者的(de)大(da)部(bu)分亞(ya)型均受(shou)益(yi)，而(er)不受(shou)其突(tu)變(bian)狀態(tai)的(de)影響(xiang)，這(zhe)(zhe)就是分析得出的(de)特征。因此，作者指出：“與遺傳學(xue)相(xiang)比，它與轉錄細胞狀態(tai)已成為(wei)更準確的(de)藥物敏(min)感性(xing)預測(ce)指標(biao)的(de)這(zhe)(zhe)一觀點(dian)相(xiang)一致，這(zhe)(zhe)表明(ming)基于(yu)MR的(de)分析可能(neng)比通過基于(yu)遺傳的(de)方法(fa)來實現的(de)潛在治(zhi)療(liao)靶(ba)標(biao)更容易(yi)處理。”

這些研究發現和計劃的后續研究可能會以大量的重要方式改變癌癥分類方案的發展軌跡，并改變基于精確的藥物發現方法的發展途徑。《細胞》中報道的(de)(de)方(fang)法和結果向癌(ai)(ai)(ai)癥研究(jiu)和臨床界介紹了(le)一(yi)種(zhong)用于對癌(ai)(ai)(ai)癥亞型進(jin)行分類(lei)(lei)的(de)(de)全新(xin)方(fang)法 -- 實質上，根據下游調節因子瓶頸的(de)(de)組成(cheng)對它們進(jin)行分類(lei)(lei)，MRB的(de)(de)獨特(te)組成(cheng)代表了(le)可靶向的(de)(de)腫瘤依賴性，與標(biao)準(zhun)突變(bian)特(te)征無(wu)關(guan)。實際(ji)上，正在進(jin)行的(de)(de)研究(jiu)表明，這(zhe)些基(ji)于MR的(de)(de)腫瘤檢(jian)查點(dian)是比突變(bian)本(ben)身更可靠地用于癌(ai)(ai)(ai)細(xi)胞治理(li)開關(guan)。因此，這(zhe)種(zhong)全新(xin)數據驅動的(de)(de)負(fu)責(ze)癌(ai)(ai)(ai)細(xi)胞行為（和治療靶向的(de)(de)敏感性）的(de)(de)分子種(zhong)類(lei)(lei)（即包含腫瘤檢(jian)查點(dian)的(de)(de)MR蛋白）的(de)(de)分類(lei)(lei)法代表了(le)一(yi)種(zhong)范式轉變(bian)，開啟(qi)了(le)對癌(ai)(ai)(ai)癥患(huan)者臨床護理(li)前線有轉化影響(xiang)的(de)(de)探究(jiu)和應用的(de)(de)多種(zhong)途徑(jing)。

DarwinHealth 首席執行官Gideon Bosker說：“《細胞》報道的新(xin)分子(zi)(zi)分類(lei)為(wei)識別和測試(shi)可能導致“調節因子(zi)(zi)網絡避孕”狀態(tai)的藥物(wu)奠定了基礎，即(ji)可禁(jin)用(yong)或破壞維持并永久保持癌細胞狀態(tai)的檢(jian)查點控制程(cheng)序的形成。”

重要(yao)的(de)(de)是(shi)，由(you)哥倫比亞的(de)(de)Califano和Alvarez開(kai)發(fa)的(de)(de)VIPER技術(shu)，使主(zhu)要(yao)調(diao)節因(yin)(yin)子(zi)的(de)(de)識(shi)別成(cheng)(cheng)為可(ke)(ke)能，該(gai)技術(shu)已給與DarwinHealth獨家許(xu)可(ke)(ke)。VIPER可(ke)(ke)根據廉價且易于獲得(de)的(de)(de)基(ji)因(yin)(yin)表達(da)譜(pu)（通過mRNA測(ce)序進行(xing)測(ce)量）精確(que)測(ce)量蛋白(bai)質(zhi)活性(xing)(xing)。就像恒溫器保(bao)持(chi)恒定的(de)(de)室溫一樣，由(you)VIPER推(tui)斷的(de)(de)主(zhu)要(yao)調(diao)節因(yin)(yin)子(zi)會合并成(cheng)(cheng)復雜的(de)(de)自動調(diao)節模塊（腫瘤檢(jian)查點(dian)），這些(xie)模塊對于隨著時間(jian)的(de)(de)推(tui)移始終(zhong)保(bao)持(chi)癌細胞(bao)的(de)(de)編程惡性(xing)(xing)狀態是(shi)充(chong)要(yao)條(tiao)件。 

“包含腫(zhong)瘤檢查點(dian)的(de)(de)主(zhu)要調(diao)(diao)節因(yin)子(zi)蛋(dan)白的(de)(de)協(xie)調(diao)(diao)活(huo)性激活(huo)了癌(ai)細胞(bao)所需的(de)(de)關鍵(jian)標志性程序(xu)。”DarwinHealth CSO的(de)(de) Alvarez博士解釋說， “它們中有控(kong)制(zhi)沒(mei)有檢查的(de)(de)擴散、遷移和轉移進程的(de)(de)藥物，同時抑制(zhi)了控(kong)制(zhi)程序(xu)性細胞(bao)死亡（或凋(diao)亡）和免(mian)疫(yi)系統檢測的(de)(de)其他主(zhu)要功(gong)能，以及其他可以防止腫(zhong)瘤形成的(de)(de)功(gong)能。實質上(shang)，通(tong)過將遺傳(chuan)信(xin)息(xi)和突變(bian)信(xin)息(xi)傳(chuan)遞到(dao)離散的(de)(de)下游調(diao)(diao)節因(yin)子(zi)聯(lian)結中，腫(zhong)瘤檢查點(dian)中的(de)(de)主(zhu)要調(diao)(diao)節因(yin)子(zi)開始并(bing)維持癌(ai)細胞(bao)的(de)(de)生物學和行為特(te)征。”

“在(zai)DarwinHealth，我們使(shi)用(yong)(yong)(yong)了由科學家和(he)聯合創始人研(yan)發的(de)(de)(de)(de)(de)取得專利(li)權的(de)(de)(de)(de)(de)基(ji)于VIPER的(de)(de)(de)(de)(de)專有(you)技術的(de)(de)(de)(de)(de)整譜(pu)，可準確重復地量化(hua)主(zhu)要調節因子的(de)(de)(de)(de)(de)活動。”Bosker博士解釋說，“從現實世界(jie)可行(xing)的(de)(de)(de)(de)(de)精確腫瘤學角度來看，我們已經(jing)開發了基(ji)于VIPER的(de)(de)(de)(de)(de)特(te)定(ding)診斷試驗，包括DarwinOncoTreat和(he)DarwinOncoTarget，以(yi)查(cha)(cha)(cha)明可以(yi)逆轉整個腫瘤檢查(cha)(cha)(cha)點或特(te)定(ding)主(zhu)要調節因子活性的(de)(de)(de)(de)(de)藥物(wu)。這(zhe)些算法(fa)已獲得紐約和(he)加利(li)福尼亞州(zhou)的(de)(de)(de)(de)(de)CLIA認證，并且(qie)正在(zai)進行(xing)臨(lin)床(chuang)使(shi)用(yong)(yong)(yong)，包括一些正在(zai)進行(xing)的(de)(de)(de)(de)(de)臨(lin)床(chuang)試用(yong)(yong)(yong)。”基(ji)于這(zhe)項技術的(de)(de)(de)(de)(de)首次臨(lin)床(chuang)試用(yong)(yong)(yong)采用(yong)(yong)(yong)了HDAC6抑制劑(ji)ricolinostat和(he)NAB-paclitaxel的(de)(de)(de)(de)(de)組(zu)合，已表明對(dui)響(xiang)應(ying)者和(he)非響(xiang)應(ying)者的(de)(de)(de)(de)(de)預測幾乎(hu)達到100%的(de)(de)(de)(de)(de)準確度，這(zhe)在(zai)最近審(shen)查(cha)(cha)(cha)的(de)(de)(de)(de)(de)原稿(gao)中(zhong)已有(you)報道，具體請(qing)見(jian)MedRxiv（medRxiv 2020.04.23.20066928）。

DarwinHealth基于腫瘤學的“發掘比基因更深入”的探索框架和《細胞》 論文中所述的相關技術，將繼續利用實驗性的和基于計算的推理方法的補充組合，以完全機械化地（而不是(shi)憑(ping)經驗(yan)）識別新癌(ai)癥靶標(biao)、有(you)效的藥物和(he)biomarker，符合(he)《細(xi)胞》報道的策略。

此外，該公司的(de)藥(yao)物和(he)(he)新型(xing)癌癥靶標探索計(ji)(ji)劃，包括(kuo)DarwinOncoMarker，化合(he)物到臨床(chuang)（C2C）和(he)(he)新型(xing)癌癥靶標計(ji)(ji)劃（NCTI）平(ping)臺(tai)，可使(shi)其科學團隊獨立或與生物制藥(yao)合(he)作(zuo)(zuo)伙伴合(he)作(zuo)(zuo)，將(jiang)癌癥最(zui)脆(cui)弱和(he)(he)最(zui)穩定的(de)地方(fang)（更(geng)具體地說，在由(you)腫瘤檢(jian)查點(dian)實施的(de)調節(jie)界面處）作(zuo)(zuo)為靶點(dian)。

這(zhe)些(xie)已經在領(ling)先的(de)(de)(de)(de)(de)科學和醫學期刊(kan)上廣(guang)泛發表(biao)的(de)(de)(de)(de)(de)DarwinHealth技術(shu)和方法(fa)(fa)，目前正在全球眾多(duo)臨床試(shi)用(yong)中進行評估(gu)。通過使用(yong)基(ji)(ji)于主要調節(jie)因子的(de)(de)(de)(de)(de)分析，并(bing)利用(yong)其(qi)比單獨通過基(ji)(ji)于基(ji)(ji)因的(de)(de)(de)(de)(de)方法(fa)(fa)更可行的(de)(de)(de)(de)(de)治(zhi)療靶標的(de)(de)(de)(de)(de)能力(li)（進而(er)擴(kuo)展為(wei)探索更有(you)效的(de)(de)(de)(de)(de)藥物），這(zhe)些(xie)得到確認的(de)(de)(de)(de)(de)方法(fa)(fa)有(you)望解決與更傳統的(de)(de)(de)(de)(de)、以突變為(wei)中心的(de)(de)(de)(de)(de)精準(zhun)腫瘤學方法(fa)(fa)有(you)關的(de)(de)(de)(de)(de)精度不足缺陷(xian)，因為(wei)其(qi)中許多(duo)方法(fa)(fa)都(dou)無法(fa)(fa)完全實現其(qi)最初的(de)(de)(de)(de)(de)承諾(nuo)。

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關于DarwinHealth 

DarwinHealth: Precision Therapeutics for Cancer Medicine是(shi)一(yi)家專注于生物(wu)技術的(de)“癌癥前(qian)沿”公司，由首席(xi)執(zhi)行(xing)官(guan)醫學(xue)(xue)博士Gideon Bosker、Clyde的(de)Andrea Califano教授(shou)和哥倫比亞大學(xue)(xue)系統生物(wu)學(xue)(xue)系化學(xue)(xue)系統生物(wu)學(xue)(xue)教授(shou)兼主(zhu)任Helen Wu共同創立。該公司的(de)技術是(shi)由Califano實驗(yan)室在過去15年中開(kai)發的(de)，并獲(huo)得(de)了哥倫比亞大學(xue)(xue)的(de)獨家許可。 

DarwinHealth利(li)用專有的(de)(de)(de)系統生(sheng)(sheng)物(wu)學算法將幾乎(hu)每位癌癥(zheng)患(huan)者(zhe)與(yu)最(zui)有可(ke)能產生(sheng)(sheng)成功(gong)治療(liao)結果的(de)(de)(de)藥(yao)(yao)物(wu)和藥(yao)(yao)物(wu)組合進(jin)行虛擬匹配。“恰(qia)恰(qia)相(xiang)(xiang)反，這些相(xiang)(xiang)同(tong)(tong)的(de)(de)(de)算法也可(ke)以優(you)先考慮針(zhen)對潛在人類腫(zhong)(zhong)瘤的(de)(de)(de)研(yan)究藥(yao)(yao)物(wu)和化合物(wu)組合，以及針(zhen)對新(xin)型(xing)(xing)癌癥(zheng)的(de)(de)(de)靶標，”Bosker博士解(jie)釋道，“這對于尋求(qiu)同(tong)(tong)時優(you)化其藥(yao)(yao)物(wu)管(guan)道并(bing)探索機械可(ke)行的(de)(de)(de)新(xin)型(xing)(xing)癌癥(zheng)靶標和和藥(yao)(yao)物(wu)-腫(zhong)(zhong)瘤序列的(de)(de)(de)制藥(yao)(yao)公司來說具(ju)有不可(ke)估量的(de)(de)(de)價值。”

DarwinHealth的(de)(de)(de)(de)(de)使命(ming)宣言是部署植根于系(xi)統(tong)生物(wu)學的(de)(de)(de)(de)(de)新(xin)(xin)技(ji)(ji)術，以改善(shan)癌(ai)(ai)癥(zheng)治療(liao)的(de)(de)(de)(de)(de)臨床效果。其核心技(ji)(ji)術（VIPER算法(fa)(fa)）可(ke)(ke)以識別(bie)出主要調(diao)(diao)節因(yin)子蛋白的(de)(de)(de)(de)(de)緊密結合(he)模(mo)塊，這(zhe)(zhe)些(xie)蛋白代表了(le)癌(ai)(ai)癥(zheng)中一類新(xin)(xin)的(de)(de)(de)(de)(de)有效治療(liao)靶(ba)(ba)(ba)標(biao)。這(zhe)(zhe)種(zhong)方(fang)法(fa)(fa)在兩個(ge)互(hu)補的(de)(de)(de)(de)(de)方(fang)面得到應用：首先，DarwinHealth的(de)(de)(de)(de)(de)技(ji)(ji)術支持(chi)在癌(ai)(ai)細胞的(de)(de)(de)(de)(de)調(diao)(diao)節因(yin)子邏(luo)輯的(de)(de)(de)(de)(de)更(geng)基(ji)礎、更(geng)深層(ceng)次(ci)的(de)(de)(de)(de)(de)狀態下(xia)，系(xi)統(tong)地識別(bie)和(he)驗證(zheng)可(ke)(ke)用藥(yao)(yao)物(wu)治療(liao)的(de)(de)(de)(de)(de)靶(ba)(ba)(ba)標(biao)，因(yin)此，我們(men)和(he)我們(men)的(de)(de)(de)(de)(de)科學合(he)作(zuo)伙伴可(ke)(ke)以基(ji)于基(ji)本的(de)(de)(de)(de)(de)和(he)更(geng)普遍的(de)(de)(de)(de)(de)腫瘤依賴(lai)性及機制，對下(xia)一代可(ke)(ke)行性加以利用。其次(ci)，從藥(yao)(yao)物(wu)開(kai)發(fa)和(he)探索的(de)(de)(de)(de)(de)角(jiao)度來(lai)看，這(zhe)(zhe)些(xie)技(ji)(ji)術能夠基(ji)于主要的(de)(de)(de)(de)(de)調(diao)(diao)節因(yin)子和(he)這(zhe)(zhe)些(xie)靶(ba)(ba)(ba)標(biao)的(de)(de)(de)(de)(de)上游調(diao)(diao)節劑(ji)來(lai)識別(bie)潛(qian)在的(de)(de)(de)(de)(de)、可(ke)(ke)用藥(yao)(yao)物(wu)治療(liao)的(de)(de)(de)(de)(de)新(xin)(xin)型靶(ba)(ba)(ba)標(biao)。這(zhe)(zhe)是DarwinHealth的(de)(de)(de)(de)(de)直腸癌(ai)(ai)治療(liao)方(fang)法(fa)(fa)的(de)(de)(de)(de)(de)重(zhong)點，它著重(zhong)于闡明和(he)靶(ba)(ba)(ba)向腫瘤檢查點，提供(gong)了(le)最重(zhong)要的(de)(de)(de)(de)(de)解決方(fang)案和(he)重(zhong)新(xin)(xin)定位路線(xian)圖，以推進精準癌(ai)(ai)癥(zheng)藥(yao)(yao)物(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)探索和(he)治療(liao)。 

DarwinHealth所采用的(de)基(ji)(ji)于(yu)精確(que)(que)醫學(xue)(xue)的(de)專有方法得到了其(qi)(qi)科學(xue)(xue)領導(dao)者撰寫的(de)大量科學(xue)(xue)文(wen)獻的(de)支持，其(qi)(qi)中(zhong)包括(kuo)共同開(kai)發(fa)公司(si)關鍵計算(suan)基(ji)(ji)礎架(jia)構(gou)的(de)DarwinHealth首席(xi)科學(xue)(xue)官Mariano Alvarez博(bo)士。這些專有策略通過整合來自生(sheng)物信(xin)息(xi)學(xue)(xue)、體(ti)外和體(ti)內分析的(de)數據，利用逆向工程，來分析癌細胞的(de)全基(ji)(ji)因組調節因子和信(xin)號邏輯。 這提供了一個完全集成的(de)藥物表征和探索平臺，其(qi)(qi)目的(de)是闡明、加速并確(que)(que)認藥物資產的(de)精確(que)(que)發(fa)展軌跡(ji)，從而(er)可(ke)以充(chong)分發(fa)揮其(qi)(qi)臨(lin)床和商(shang)業(ye)潛(qian)力。更多信(xin)息(xi)，請訪問：.

¹《細胞》184, 1–18，2021年1月21日（紙質版）
²《細胞》 （2021年1月11日在線出版物）

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