• 與單用阿比特龍治療的患者相比，聯合療法耐受性良好，患者能夠保持生活質量。
• PROpel III 期試驗結果顯示，無論同源重組修復基因突變，患者均可從聯合療法中獲益。

上海2022年2月(yue)17日(ri) /美通社/ -- PROpel III 期臨(lin)床(chuang)試(shi)驗的(de)陽性(xing)結果表明，阿斯(si)利(li)康（AstraZeneca）和默(mo)沙東（MSD）合作開發(fa)的(de)奧拉帕(pa)利(li)（商品名利(li)普卓）與阿比(bi)(bi)特龍(long)聯(lian)合用藥，一線治療轉移(yi)性(xing)去勢(shi)抵抗(kang)性(xing)前列(lie)腺(xian)癌（mCRPC）患者，與目(mu)前的(de)標準(zhun)治療阿比(bi)(bi)特龍(long)相比(bi)(bi)，無(wu)論同源(yuan)重組修復（HRR）基因突變(bian)狀態，影(ying)像學無(wu)進展生(sheng)存期（rPFS）達到統計學意義(yi)(yi)和臨(lin)床(chuang)意義(yi)(yi)的(de)改善。  

試驗(yan)結(jie)果將于2月17日在(zai)2022年(nian)美國臨床(chuang)腫瘤學會（ASCO）泌尿生殖系統癌癥研討(tao)會上(shang)公布。

前列腺癌是男性第二大常見癌癥，在2020年導致約375,000人死亡^[1]。晚期前列腺癌患者預后很差，五年生存率一直較低^[1],[2],[3]。大約一半的mCRPC患者只接受過一線有效治療，后續治療的獲益有限^{[4],[5],[6],[7]}。大約20-30%的mCRPC患者攜帶HRR基因突變^[8]。

PROpel試驗的首(shou)席研究員，蒙特(te)利爾(er)大學醫療(liao)中(zhong)心泌尿外科主任，泌尿生殖腫瘤科主管Fred Saad教授說：“我很清楚，mCRPC患者的預(yu)后極差，而許多患者只接受一種有(you)效治療(liao)。PROpel試驗結果表明，與(yu)阿比特(te)龍(long)相(xiang)比，奧拉帕利聯合(he)阿比特(te)龍(long)顯著(zhu)延遲疾病進展超過8個月，這表明如果獲得批準，該聯合(he)療(liao)法(fa)有(you)可能成為一種新的mCRPC標準療(liao)法(fa)。”

阿斯利康腫瘤研發(fa)執行副(fu)總裁(cai)Susan Galbraith說：“這種奧拉帕利聯合(he)療(liao)(liao)法有可能讓一線患者更長時間處于疾(ji)病不發(fa)生進展的狀態，同時還保(bao)持生活質量。由(you)于試(shi)驗設定了標(biao)準(zhun)治療(liao)(liao)作為對照這樣一個(ge)高(gao)標(biao)準(zhun)，因(yin)此PROpel試(shi)驗結(jie)果令(ling)人印象(xiang)深刻：與(yu)有效(xiao)的標(biao)準(zhun)治療(liao)(liao)相(xiang)比(bi)，無論mCRPC患者是否攜帶HRR基(ji)因(yin)突(tu)變(bian)，奧拉帕利和阿比(bi)特龍聯合(he)療(liao)(liao)法都顯示出顯著的臨床(chuang)改(gai)善。”

默沙東(dong)實驗(yan)室全球臨床(chuang)研(yan)究(jiu)高級(ji)副總裁(cai)、首(shou)席醫學官(guan)貝羅毅博士（Roy Baynes）表(biao)示(shi)：“PROpel試(shi)驗(yan)結(jie)果(guo)表(biao)明，對于轉移性去勢(shi)抵抗性前列腺癌患者(zhe)，無論其(qi)生物(wu)(wu)標志物(wu)(wu)狀(zhuang)態如何，與(yu)阿比特龍加潑(po)尼(ni)松相比，奧拉帕利聯合阿比特龍加潑(po)尼(ni)松可(ke)將疾病進展或死亡風(feng)險(xian)降(jiang)低1/3。我(wo)們(men)期待盡快與(yu)全球醫藥監管(guan)部(bu)門討論這些重要結(jie)果(guo)，衷心感謝參與(yu)這項(xiang)研(yan)究(jiu)的患者(zhe)、家屬和(he)醫護人員們(men)。”

在一項(xiang)預先設定的中期分(fen)析中，與單獨使(shi)用阿比(bi)特(te)龍相比(bi)，奧(ao)拉帕(pa)利(li)聯合(he)阿比(bi)特(te)龍將疾病進展或死亡風險(xian)降低(di)了34%（風險(xian)比(bi) [HR] 0.66；95% 置信區間 [CI] 0.54-0.81；p< 0.0001）。奧(ao)拉帕(pa)利(li)聯合(he)阿比(bi)特(te)龍組(zu)的中位rPFS為(wei)24.8個月，而(er)阿比(bi)特(te)龍單藥組(zu)rPFS為(wei)16.6個月。

結果還顯示，與單獨使(shi)用阿(a)比(bi)(bi)特龍相(xiang)比(bi)(bi)，奧拉(la)帕(pa)利聯(lian)合阿(a)比(bi)(bi)特龍有(you)改(gai)善總生存（OS）的有(you)利趨勢，但(dan)在(zai)數據(ju)截止時該(gai)(gai)趨勢未達到統計學意義上(shang)的差異（數據(ju)成熟度為29%）。該(gai)(gai)試驗將把OS作為關鍵的次要終點(dian)繼(ji)續(xu)進行評估。

來(lai)自其他臨床有效(xiao)性(xing)終點的(de)數據(ju)，如至首次后續治療時間(jian)（TFST）、至二次進(jin)展時間(jian)（PFS2）、客觀緩(huan)解(jie)率(lv)（ORR），以及前列腺特異性(xing)抗原水平和循環(huan)系統腫(zhong)瘤細(xi)胞計數，都進(jin)一步支持(chi)在整個試驗人群(qun)中，與單獨使用阿比特龍相比，奧拉(la)帕(pa)利和阿比特龍聯合療法的(de)治療獲(huo)益。

奧拉(la)帕(pa)利和(he)阿(a)比特(te)龍(long)聯合療(liao)(liao)法的(de)安全性和(he)耐(nai)受性與先前(qian)臨床試(shi)驗(yan)中(zhong)觀(guan)察到的(de)結果，以(yi)及單(dan)藥(yao)(yao)治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)的(de)已知特(te)征一(yi)致。與單(dan)獨接受阿(a)比特(te)龍(long)治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)的(de)患(huan)者相比，奧拉(la)帕(pa)利聯合阿(a)比特(te)龍(long)治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)的(de)患(huan)者阿(a)比特(te)龍(long)的(de)停藥(yao)(yao)率沒(mei)有(you)增加，并且對健(jian)康相關的(de)生(sheng)活(huo)質量沒(mei)有(you)不利影響（FACT-P：前(qian)列腺癌治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)功能評估問卷）。

PROpel試驗結果概要

最(zui)常見的(de)不良事件（AE）（大于或等于 20% 的(de)患者）是貧血（45%）、惡心(xin)（28%）和疲(pi)勞（28%）。3級或以上的(de)AE為(wei)貧血（15%）、高(gao)血壓（4%）、尿(niao)路(lu)感(gan)染（2%）、疲(pi)勞（1%）、食欲下降（1%）、嘔吐（1%）、虛弱(ruo)（1%）、背痛（1%），和腹瀉(xie)（1%）。在數據(ju)截止時，約86%接受奧拉帕利聯合阿(a)比特龍治(zhi)療且(qie)出現AE的(de)患者仍在接受治(zhi)療。

2021年(nian)9月，在(zai)預設(she)中(zhong)期(qi)分(fen)析中(zhong)，獨立數據監測委(wei)員會得出(chu)結(jie)論：PROpel試驗達到了(le)rPFS的主要終點。

奧拉帕利在美國被(bei)批準用于攜帶HRR基(ji)因(yin)突變(bian)(bian)的mCRPC（BRCA突變(bian)(bian)和其(qi)他HRR基(ji)因(yin)突變(bian)(bian)）患者；在歐盟、日本(ben)和中國獲(huo)準用于攜帶BRCA突變(bian)(bian)的mCRPC患者。

關于轉移性去勢抵抗性前列腺癌

轉移性前列腺癌與高死亡率相關^[3]。前列腺癌進展通常由包括睪酮在內的雄性激素驅動^[9]。

在mCRPC患者中，盡管使用雄激素剝奪療法來阻斷雄性激素的作用，但前列腺癌仍會進展并擴散到身體其他部位^[10]。大約10-20%的晚期前列腺癌患者會在五年內進展為去勢抵抗性前列腺癌（CRPC），并且其中至少有84%的患者在診斷為CRPC時已經發生了轉移^[10]。

在診斷為CRPC時沒有轉移的患者中有33% 的患者可能在兩年內發生轉移^[11]。盡管過去十多年mCRPC治療因為使用紫杉烷和新型內分泌類藥物（NHA）取得了進展，但一旦患者一線治療失敗，二線治法的效果顯著下降，該人群的醫療需求未能得到滿足^{[10],[12],[13],[14]}。

關于PROpel試驗

PROpel試驗是一(yi)項隨機(ji)、雙盲(mang)、多中(zhong)心的(de) III 期臨床試驗，在(zai)之(zhi)前(qian)未接受過化療或NHA等一(yi)線治療的(de)mCRPC患者中(zhong)評(ping)估在(zai)阿比(bi)特龍的(de)基礎上，奧(ao)拉帕利與(yu)安慰劑相比(bi)的(de)療效、安全性和耐受性。

兩(liang)個治療(liao)組中的患者還將每天接受(shou)兩(liang)次(ci)潑(po)尼(ni)松或潑(po)尼(ni)松龍。臨床主(zhu)要終點是rPFS，次(ci)要終點包括OS、PFS2和TFST。

有關該試驗的更多信息，請訪問ClinicalTrials.gov。

關于奧拉帕利

奧(ao)拉帕利是PARP抑制(zhi)劑(ji)類首創新藥，是首個在同源重組(zu)修復（HRR）缺陷(xian)腫(zhong)瘤細胞(bao)中阻斷DNA損傷應(ying)答（DDR）的靶向治療(liao)藥物，HRR缺陷(xian)包括如BRCA1/BRCA2突變，或由(you)其他藥物（如NHA）引起(qi)的功能缺陷(xian)。

奧拉帕(pa)利等PARP抑制劑可(ke)導致PARP被(bei)捕獲在斷裂的(de)DNA單(dan)鏈處(chu)，復制叉停滯，出現DNA雙鏈斷裂，最終導致腫瘤細胞死亡。在PROpel III 期(qi)臨床(chuang)試驗(yan)中(zhong)，奧拉帕(pa)利與靶向雄激素受體（AR）通路(lu)的(de)NHA阿比特龍(long)聯合使用。

雄激素受體信號參與的轉錄過程對前列腺癌中的腫瘤細胞生長和存活至關重要^[15],[16]。臨床前模型已經確定了PARP和AR通路之間有協同作用，支持在HRR缺陷型和野生型前列腺癌患者中進行奧拉帕利和NHA（如阿比特龍）的聯合治療^{[17],[18],[19]}。

有研究表明雄激素受體轉錄活性受到PARP1調節；奧拉帕利抑制PARP活性可能會降低雄激素受體靶基因的表達，從而增強NHA的活性^{[15],[18],[20]}。此外，阿比特龍可能會改變或抑制某些HRR基因的轉錄，這可能會誘導HRR功能缺陷，增強對PARP抑制劑的敏感性^{[17],[19],[21],[22]}。

奧拉帕利目前已經(jing)在多(duo)個(ge)國家地區獲批用(yong)于在DDR通路中存在缺(que)陷的(de)(de)PARP依賴性腫瘤，包括作(zuo)為(wei)單(dan)一療法用(yong)于鉑敏感復發性卵巢(chao)癌(ai)的(de)(de)維(wei)持(chi)治(zhi)療，以及與(yu)貝(bei)伐單(dan)抗聯合用(yong)于攜帶BRCA突變（BRCAm）和同(tong)源重(zhong)組缺(que)陷（HRD）晚期卵巢(chao)癌(ai)的(de)(de)一線維(wei)持(chi)治(zhi)療。

奧拉帕利還被批(pi)準用于攜(xie)帶(dai)BRCAm、HER2陰性(xing)轉移性(xing)乳腺癌（在歐盟(meng)包(bao)括局部晚期乳腺癌）；用于攜(xie)帶(dai)胚系BRCAm的(de)轉移性(xing)胰(yi)腺癌和(he)攜(xie)帶(dai)HRR基因突變的(de)轉移性(xing)去勢抵抗性(xing)前列腺癌（在歐盟(meng)和(he)日本(ben)獲批(pi)適(shi)應癥為攜(xie)帶(dai)BRCAm）。

奧拉(la)帕(pa)利(li)(li)由阿斯利(li)(li)康和默沙東(dong)聯合(he)開發和商業推廣。以奧拉(la)帕(pa)利(li)(li)為基礎，阿斯利(li)(li)康致力研發一系列靶向DDR通路的潛力新(xin)藥。

關于阿斯利康與默沙東的腫瘤戰略合作

2017年7月，阿斯(si)利(li)康與(yu)默(mo)(mo)沙東（默(mo)(mo)沙東是美(mei)國新澤西州肯尼沃斯(si)市默(mo)(mo)克(ke)公司的公司商(shang)號）宣布在全(quan)球范圍(wei)內達成一項腫(zhong)瘤領域戰略合作，共同對(dui)全(quan)球首個PARP抑制劑(ji)奧(ao)拉帕利(li)以及潛力新藥MEK抑制劑(ji)司美(mei)替尼就(jiu)多個腫(zhong)瘤適應癥進行臨床開發和商(shang)業推(tui)廣。

雙方(fang)將攜手(shou)研發奧(ao)(ao)拉帕(pa)利和司美替尼(ni)與(yu)其他潛(qian)在新藥的聯合(he)治療(liao)以及單(dan)藥治療(liao)方(fang)案。同時，兩(liang)家公司還將獨立(li)開發奧(ao)(ao)拉帕(pa)利和司美替尼(ni)與(yu)各(ge)自旗下的PD-L1及PD-1抑制劑的聯合(he)治療(liao)方(fang)案。

關于阿斯利康腫瘤領域的研究

阿斯利康(kang)正(zheng)引領(ling)(ling)著(zhu)腫(zhong)瘤(liu)領(ling)(ling)域(yu)的(de)一場革(ge)命，致力提(ti)供(gong)多元化的(de)腫(zhong)瘤(liu)治療方案，以科(ke)學探(tan)索腫(zhong)瘤(liu)領(ling)(ling)域(yu)的(de)復(fu)雜性，發現(xian)、研發并向患者提(ti)供(gong)改(gai)變(bian)生命的(de)藥(yao)物(wu)。

阿(a)斯利(li)(li)康(kang)專注(zhu)于(yu)最具挑(tiao)戰性的腫(zhong)瘤(liu)疾病，通(tong)過持續不斷的創新，阿(a)斯利(li)(li)康(kang)已經建立了行(xing)業領(ling)先的多(duo)元化的產品組合和管(guan)線，持續推動醫療(liao)實踐變(bian)革(ge)，改(gai)變(bian)患者體驗。

阿(a)斯(si)利康以期(qi)重新定義癌(ai)(ai)癥(zheng)治療(liao)并(bing)在未來攻克(ke)癌(ai)(ai)癥(zheng)。

關于阿斯利康

阿斯利康（LSE/STO/Nasdaq: AZN）是一家科學至上的全球性生物制藥企業，專注于研發、生產及營銷處方類藥品，重點關注腫瘤、罕見病和生物醫藥，包括心血管、腎臟及代謝、呼吸及免疫。阿斯利康全球總部位于英國劍橋，業務遍布世界100多個國家，創新藥物惠及全球數百萬患者。更多信息，請訪問www.astrazeneca.com。

聲明

本文涉及研究中的藥品用法尚未在中國獲批適應癥，阿斯利康不推薦任何未被批準的藥品使用。