brigimadlin（BI 907828）有望為MDM2擴增(zeng)TP53野生(sheng)型的膽道(dao)腺癌患者(zhe)帶(dai)來新的治(zhi)療選擇(ze)

• MDM2-p53拮抗劑brigimadlin用于治療局部晚期或轉移性MDM2擴增，TP53野生型實體瘤的II期臨床試驗獲得中國國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE,NMPA）批準
• MDM2-p53拮抗劑brigimadlin的Ⅰ期臨床試驗結果表明，在多種實體瘤中顯示出抗腫瘤活性，尤其在膽道癌患者中觀察到優異的臨床療效
• MDM2-p53拮抗劑brigimadlin有望為MDM2擴增，TP53野生型的膽道腺癌等腫瘤患者帶來新的治療選擇，并開啟靶向MDM2-p53軸的“泛瘤種”治療決策

上(shang)海(hai)2023年9月(yue)14日(ri) /美通社/ -- 2023年9月13日，勃林(lin)(lin)格殷格翰旗下MDM2-p53拮抗劑(ji)brigimadlin（BI 907828）Brightline-2試(shi)(shi)驗(yan)(yan)獲(huo)得中(zhong)國國家藥(yao)品(pin)監(jian)督管(guan)(guan)理局藥(yao)品(pin)審評中(zhong)心(xin)（CDE,NMPA）臨床(chuang)試(shi)(shi)驗(yan)(yan)批準(zhun)，該試(shi)(shi)驗(yan)(yan)是(shi)一項brigimadlin治療(liao)局部(bu)晚期(qi)/轉移性(xing)、MDM2擴(kuo)增、TP53野生型膽(dan)道腺癌、胰腺導管(guan)(guan)腺癌或其(qi)他(ta)(ta)選定(ding)實體瘤(liu)患(huan)者(zhe)的(de)IIa/IIb期(qi)、開放標簽(qian)、單(dan)臂、多(duo)中(zhong)心(xin)試(shi)(shi)驗(yan)(yan)。這是(shi)勃林(lin)(lin)格殷格翰針對MDM2-p53拮抗劑(ji)在(zai)去分化脂肪肉(rou)瘤(liu)（DDLPS）的(de)臨床(chuang)研究之外，針對其(qi)他(ta)(ta)瘤(liu)種的(de)全(quan)新探索。

直面膽道癌治療困境，brigimadlin開發全新治療策略

膽道系統惡性腫瘤（BTC）是一類起源于膽道上皮細胞、惡性程度極高的腫瘤性疾病；BTC發病率較低，約占消化道惡性腫瘤的3%，是僅次于肝細胞癌的第二大肝膽惡性腫瘤^[1]。絕大多數BTC患者在明確診斷時已進入晚期階段而無法進行手術干預，未經治療的中位總生存期（OS）為3～6個月，五年生存率為5%～10%^[2]。目前，多種治療手段被運用于晚期BTC患者的系統治療中，但療效大多欠佳，即便是采用吉西他濱、順鉑等一線標準用藥的晚期BTC患者中位OS仍不足10個月^[3]。雖然隨著免疫治療的進展，晚期BTC的生存困境有所改善，TOPAZ-1等研究顯示免疫治療聯合化療能夠改善BTC患者的總生存（OS），但總體而言，其生存獲益仍然十分有限^[4]，所以(yi)探索(suo)新的(de)(de)更有效的(de)(de)治(zhi)療(liao)方式對BTC的(de)(de)治(zhi)療(liao)仍十分重要。

隨著精(jing)準醫學(xue)時代的(de)(de)(de)到來以及(ji)(ji)從分(fen)子層(ceng)面對(dui)BTC的(de)(de)(de)深入(ru)認識，針對(dui)不(bu)同人群、不(bu)同亞(ya)型(xing)的(de)(de)(de)BTC患(huan)者選擇特(te)異性治療(liao)方案是未來治療(liao)方法(fa)的(de)(de)(de)關鍵所在(zai)。約5%～8%的(de)(de)(de)BTC患(huan)者中(zhong)存在(zai)MDM2擴(kuo)增(zeng)且TP53野生(sheng)型(xing)。MDM2的(de)(de)(de)擴(kuo)增(zeng)可能驅(qu)動(dong)腫瘤(liu)(liu)發生(sheng)，并且實(shi)際上，臨(lin)床(chuang)前以及(ji)(ji)新生(sheng)成(cheng)的(de)(de)(de)臨(lin)床(chuang)數據表(biao)明阻斷TP53野生(sheng)型(xing)腫瘤(liu)(liu)中(zhong)的(de)(de)(de)MDM2可能是潛在(zai)的(de)(de)(de)治療(liao)策(ce)略(lve)。除了BTC以外，MDM2擴(kuo)增(zeng)還發生(sheng)在(zai)胰腺(xian)(xian)導管腺(xian)(xian)癌、肺腺(xian)(xian)癌、膀胱(guang)尿(niao)路上皮癌等多種(zhong)實(shi)體瘤(liu)(liu)中(zhong)，因此brigimadlin或能夠(gou)成(cheng)為由MDM2-p53軸突(tu)變驅(qu)動(dong)的(de)(de)(de)癌癥患(huan)者的(de)(de)(de)泛瘤(liu)(liu)種(zhong)治療(liao)策(ce)略(lve)。

泛瘤種探索“大幕拉起”，bridimadlin有望提供精準治療

MDM2-p53拮抗劑brigimadlin是一種新型(xing)小分子，可抑制TP53與其(qi)負調控(kong)物MDM2之間的相互(hu)作(zuo)用。抑制這(zhe)種蛋白－蛋白相互(hu)作(zuo)用可使(shi)TP53穩定(ding)繼以誘導目標基因(yin)，從而導致具(ju)有TP53野生(sheng)型(xing)狀態的腫瘤細(xi)胞發生(sheng)細(xi)胞周(zhou)期停滯(zhi)或凋亡(wang)。

此前兩個I期研究（1403-0001,1403-0002）探索了brigimadlin±ezabenlimab（BI-754091，PD-1抑制劑）的初步療效，brigimadlin在選定的TP53野生型晚期/轉移性實體瘤中顯示出抗腫瘤活性。其中6例晚期BTC患者接受brigimadlin單藥治療（1403-0001），4例BTC患者接受ezabenlimab（BI-754091），PD-1抑制劑）聯合治療（1403-0002），2/6例患者（1403-0001）和3/4例患者（1403-0002）達到部分緩解，2/6例患者（1403-0001）和1/4例患者（1403-0002）達到疾病穩定（最佳緩解）^[5]。

隨著此次Brightline-2臨(lin)床(chuang)試(shi)驗(yan)的正式批準(zhun)，brigimadlin在包(bao)括BTC在內的多(duo)種實體(ti)瘤(liu)治療中的安全(quan)性(xing)和(he)有效性(xing)將得到(dao)進一(yi)(yi)(yi)步驗(yan)證(zheng)，brigimadlin或(huo)能成為MDM2-p53軸突變驅(qu)動的癌癥患者的一(yi)(yi)(yi)種可行的治療選擇，為這部(bu)(bu)分(fen)人群提(ti)供更多(duo)的治療機會。與此同時，brigimadlin一(yi)(yi)(yi)線(xian)治療去分(fen)化脂肪肉瘤(liu)（DDLPS）Ⅱ/Ⅲ期全(quan)球多(duo)中心(xin)臨(lin)床(chuang)試(shi)驗(yan)Brightline-1試(shi)驗(yan)正在積極開(kai)展中，有望為這部(bu)(bu)分(fen)難治、罕見瘤(liu)種患者帶來全(quan)新(xin)希望。

勃林格(ge)殷格(ge)翰大(da)中(zhong)(zhong)(zhong)華區研(yan)(yan)發(fa)(fa)和醫學部高級副總裁張維博士表示：“MDM2-p53拮抗劑brigimadlin是勃林格(ge)殷格(ge)翰在腫瘤(liu)領域重點布局(ju)的(de)在研(yan)(yan)產品之一, 很高興看到(dao)該產品在膽道腺癌、胰腺導管腺癌或其他選定實體瘤(liu)IIa/IIb期臨床試驗在中(zhong)(zhong)(zhong)國獲批。Brightline-2臨床試驗的(de)不(bu)斷推(tui)進，標志著brigimadlin有望(wang)變革由MDM2-p53軸突變驅動(dong)的(de)癌癥患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)的(de)治(zhi)療。我們高度重視中(zhong)(zhong)(zhong)國腫瘤(liu)患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)的(de)治(zhi)療需求，將持續推(tui)進‘中(zhong)(zhong)(zhong)國關鍵（China Key）’項目(mu)，與全(quan)球‘零時(shi)差’開(kai)展研(yan)(yan)發(fa)(fa)計劃與臨床試驗，并不(bu)斷優(you)化(hua)腫瘤(liu)治(zhi)療方(fang)式(shi)，努力開(kai)發(fa)(fa)創新療法(fa)，為中(zhong)(zhong)(zhong)國以及(ji)全(quan)球腫瘤(liu)患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)提供更安全(quan)、高效、和精準的(de)創新療法(fa)。“