成都2023年(nian)12月11日 /美通社/ -- 在12月8日《科學》雜志上，安泰康賽公布了其MYC合成致死(si)(si)(si)藥(yao)物(wu)項目的重大進展(zhan)。該(gai)公司成功開(kai)發(fa)了一種(zhong)名(ming)為JMBI-001的口服小分(fen)子藥(yao)物(wu)候選物(wu)。這款創(chuang)新藥(yao)物(wu)針對的是(shi)一個(ge)臨床上未曾使用的新靶點(dian)，旨在(zai)通過合成致死(si)(si)(si)機(ji)制，特異性(xing)地(di)消除(chu)MYC基因(yin)高表(biao)達腫瘤。這類腫瘤在(zai)人類癌癥中的占比高達70%，治療(liao)難(nan)度大，且缺乏有效的靶向(xiang)療(liao)法。JMBI-001不(bu)僅能(neng)直接殺死(si)(si)(si)癌細胞，還能(neng)激發(fa)抗(kang)癌免疫反應。該(gai)藥(yao)物(wu)有望成為一種(zhong)全功能(neng)抗(kang)癌藥(yao)物(wu)，為廣大癌癥患(huan)者帶來新的治療(liao)希望。

1982年(nian)，美國加州大學(xue)舊(jiu)金山分(fen)校的(de)(de)諾貝(bei)爾(er)獎(jiang)得主邁克爾(er)?畢曉普及其團隊成(cheng)功克隆了(le)MYC癌(ai)基因(yin)，開(kai)啟了(le)對MYC生(sheng)(sheng)物學(xue)和其抑制(zhi)方法(fa)的(de)(de)深入(ru)研究。此(ci)后，圍(wei)繞(rao)MYC的(de)(de)研究成(cheng)為熱點領(ling)域，產生(sheng)(sheng)了(le)大量重要發(fa)現(xian)。然而，藥物化學(xue)家們普遍認為直(zhi)接(jie)抑制(zhi)MYC是一項極具挑戰的(de)(de)"不可能任務"。此(ci)外，由(you)于MYC在(zai)多(duo)種生(sheng)(sheng)理(li)功能中扮(ban)演關鍵角色，抑制(zhi)MYC可能帶來嚴重的(de)(de)毒副作用，這增加了(le)開(kai)發(fa)MYC靶向治(zhi)(zhi)療的(de)(de)難度。目前，臨(lin)床上(shang)尚無(wu)有效的(de)(de)靶向治(zhi)(zhi)療方法(fa)直(zhi)接(jie)針對MYC癌(ai)蛋白。鑒于MYC驅(qu)動的(de)(de)癌(ai)癥廣泛性，治(zhi)(zhi)療這類(lei)癌(ai)癥成(cheng)為迫切的(de)(de)醫(yi)療需求，盡管市場(chang)上(shang)已有多(duo)種癌(ai)蛋白靶向療法(fa)，但僅約(yue)7%的(de)(de)癌(ai)癥患者從中受益(yi)。

盡管開發針對MYC的臨床可行藥物之路依然充滿挑戰，合成致死療法提出了一個極具吸引力的機會。這種療法間接攻擊只在癌細胞中出現的基因改變，精準地識別其與正常細胞的差異，攻擊這一改變給(gei)癌細胞帶來的特有弱(ruo)點(dian)，從而(er)(er)實現對癌細胞的選擇性消除(chu)，卻不傷害正常細胞。安(an)泰(tai)康(kang)賽的創始人楊頓(dun)博士(shi)及(ji)其(qi)導師(shi)邁克爾?畢曉(xiao)普博士(shi)在十多年(nian)前便開(kai)啟了(le)MYC合(he)成(cheng)致(zhi)死研究。現今，全球(qiu)研究人員已發現一系(xi)列與MYC構成(cheng)合(he)成(cheng)致(zhi)死關系(xi)的合(he)作伙伴(ban)，但它(ta)們(men)并非專(zhuan)門針對MYC，它(ta)們(men)廣(guang)泛地影響其(qi)他蛋白質，因而(er)(er)大幅(fu)減弱(ruo)了(le)治療的特異性。

為(wei)加速發(fa)現針(zhen)對(dui)MYC的(de)合(he)(he)(he)成致死藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)，安(an)泰康賽(sai)專注于探(tan)索新的(de)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)靶點(dian)。該公(gong)司指出，為(wei)了(le)成功(gong)將MYC合(he)(he)(he)成致死藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)轉化(hua)為(wei)臨(lin)床(chuang)應用(yong)，單純依(yi)靠體(ti)外特異性(xing)殺死癌細(xi)胞的(de)篩(shai)選(xuan)(xuan)方(fang)法不足以應對(dui)挑(tiao)戰，腫(zhong)瘤不只是(shi)癌細(xi)胞的(de)堆(dui)積，它有(you)著(zhu)極(ji)其(qi)復(fu)雜的(de)生(sheng)態環(huan)境，必(bi)須(xu)開(kai)發(fa)能夠更全面模擬人(ren)類(lei)腫(zhong)瘤復(fu)雜性(xing)的(de)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)篩(shai)選(xuan)(xuan)方(fang)法和臨(lin)床(chuang)前(qian)模型(xing)(xing)。為(wei)實(shi)(shi)現這(zhe)一目標(biao)，安(an)泰康賽(sai)建立了(le)包(bao)括(kuo)天(tian)然(ran)產物(wu)(wu)庫(ku)、通用(yong)新型(xing)(xing)支架(jia)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)片(pian)段（GUNS-DF）庫(ku)及人(ren)工智(zhi)(zhi)能生(sheng)成的(de)小分子藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)電(dian)子庫(ku)在內的(de)多元化(hua)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)庫(ku)，并開(kai)發(fa)了(le)兩種(zhong)具有(you)自主知(zhi)識產權保護(hu)的(de)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)開(kai)發(fa)方(fang)法。這(zhe)包(bao)括(kuo)DrugGPT，一種(zhong)人(ren)工智(zhi)(zhi)能藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)開(kai)發(fa)平臺，以及一種(zhong)結合(he)(he)(he)GUNS-DF庫(ku)使用(yong)的(de)以生(sheng)物(wu)(wu)學機制為(wei)導向的(de)多參數表型(xing)(xing)篩(shai)選(xuan)(xuan)方(fang)法。這(zhe)些方(fang)法讓我(wo)們成功(gong)開(kai)發(fa)出了(le)多種(zhong)不同(tong)分子骨架(jia)的(de)MYC合(he)(he)(he)成致死先導物(wu)(wu)。安(an)泰康賽(sai)的(de)研發(fa)目標(biao)是(shi)開(kai)發(fa)針(zhen)對(dui)MYC的(de)合(he)(he)(he)成致死療法，旨在通過單一藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)實(shi)(shi)現組合(he)(he)(he)治療效果(guo)，并探(tan)索該藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)與免(mian)疫療法的(de)結合(he)(he)(he)潛(qian)力，讓治愈癌癥(zheng)成為(wei)可能。

安泰康(kang)賽近(jin)期取得(de)重要(yao)進展，發現了(le)(le)一(yi)(yi)系列針對尚未在(zai)臨(lin)床(chuang)(chuang)上應用(yong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)抗(kang)癌(ai)(ai)(ai)(ai)靶點MKLP2的(de)(de)(de)(de)(de)(de)先導化合物(wu)(wu)。MKLP2是一(yi)(yi)種(zhong)(zhong)參與(yu)(yu)(yu)細(xi)(xi)胞(bao)分(fen)裂和(he)細(xi)(xi)胞(bao)內膜(mo)運輸的(de)(de)(de)(de)(de)(de)分(fen)子動力蛋白。研究(jiu)(jiu)表(biao)(biao)明，在(zai)過度(du)表(biao)(biao)達MYC的(de)(de)(de)(de)(de)(de)細(xi)(xi)胞(bao)中，抑(yi)(yi)制MKLP2能(neng)直接殺死癌(ai)(ai)(ai)(ai)細(xi)(xi)胞(bao)，并(bing)激活免疫(yi)(yi)(yi)(yi)系統(tong)，消滅未接觸藥(yao)物(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)癌(ai)(ai)(ai)(ai)細(xi)(xi)胞(bao)。該公司在(zai)超過100種(zhong)(zhong)癌(ai)(ai)(ai)(ai)細(xi)(xi)胞(bao)系和(he)20多(duo)種(zhong)(zhong)小(xiao)鼠(shu)腫(zhong)瘤模型(xing)中完成(cheng)了(le)(le)針對MYC合成(cheng)致(zhi)死候選藥(yao)物(wu)(wu)JMBI-001的(de)(de)(de)(de)(de)(de)測試(shi)，覆蓋了(le)(le)包(bao)括胃癌(ai)(ai)(ai)(ai)、肺癌(ai)(ai)(ai)(ai)、結腸癌(ai)(ai)(ai)(ai)、肝(gan)癌(ai)(ai)(ai)(ai)、乳(ru)腺癌(ai)(ai)(ai)(ai)、腎癌(ai)(ai)(ai)(ai)、皮膚癌(ai)(ai)(ai)(ai)、淋巴(ba)瘤和(he)白血病在(zai)內的(de)(de)(de)(de)(de)(de)多(duo)種(zhong)(zhong)癌(ai)(ai)(ai)(ai)癥(zheng)類(lei)型(xing)。JMBI-001在(zai)所有(you)測試(shi)模型(xing)中有(you)效(xiao)抑(yi)(yi)制了(le)(le)腫(zhong)瘤的(de)(de)(de)(de)(de)(de)生長、癌(ai)(ai)(ai)(ai)細(xi)(xi)胞(bao)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)擴散和(he)轉(zhuan)移。在(zai)與(yu)(yu)(yu)免疫(yi)(yi)(yi)(yi)檢查(cha)點療法(fa)及一(yi)(yi)線化療的(de)(de)(de)(de)(de)(de)效(xiao)果(guo)對比中，JMBI-001表(biao)(biao)現出更好的(de)(de)(de)(de)(de)(de)療效(xiao)。值得(de)關注的(de)(de)(de)(de)(de)(de)是，JMBI-001不(bu)僅殺死癌(ai)(ai)(ai)(ai)細(xi)(xi)胞(bao)，還因(yin)其(qi)獨特的(de)(de)(de)(de)(de)(de)作(zuo)用(yong)機制建(jian)立了(le)(le)持久的(de)(de)(de)(de)(de)(de)抗(kang)腫(zhong)瘤免疫(yi)(yi)(yi)(yi)反應，在(zai)一(yi)(yi)些個體中甚至達到了(le)(le)治(zhi)愈(yu)效(xiao)果(guo)。在(zai)組合療法(fa)方面，將JMBI-001與(yu)(yu)(yu)免疫(yi)(yi)(yi)(yi)檢查(cha)點抑(yi)(yi)制劑(ji)結合使用(yong)，在(zai)對免疫(yi)(yi)(yi)(yi)療法(fa)有(you)抗(kang)性的(de)(de)(de)(de)(de)(de)腫(zhong)瘤模型(xing)中表(biao)(biao)現出優于單(dan)一(yi)(yi)療法(fa)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)效(xiao)果(guo)，一(yi)(yi)些癌(ai)(ai)(ai)(ai)癥(zheng)中的(de)(de)(de)(de)(de)(de)治(zhi)愈(yu)率超過25%，因(yin)此(ci)(ci)這類(lei)全新(xin)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)MYC合成(cheng)致(zhi)死劑(ji)與(yu)(yu)(yu)免疫(yi)(yi)(yi)(yi)檢查(cha)點抑(yi)(yi)制劑(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)組合療法(fa)有(you)著巨大(da)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)臨(lin)床(chuang)(chuang)應用(yong)前(qian)(qian)景和(he)希(xi)望(wang)。此(ci)(ci)外，臨(lin)床(chuang)(chuang)前(qian)(qian)研究(jiu)(jiu)也驗(yan)證了(le)(le)JMBI-001的(de)(de)(de)(de)(de)(de)藥(yao)理(li)學(xue)標記(ji)物(wu)(wu)、療效(xiao)預(yu)測標記(ji)物(wu)(wu)及安全性。安泰康(kang)賽已完成(cheng)符合cGMP標準的(de)(de)(de)(de)(de)(de)原料藥(yao)生產，每(mei)日一(yi)(yi)劑(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)口服(fu)劑(ji)型(xing)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)研發，為進入臨(lin)床(chuang)(chuang)實驗(yan)做好了(le)(le)準備。

安(an)泰康(kang)賽目前正致(zhi)力于應(ying)對(dui)(dui)分子(zi)靶(ba)(ba)向治療(liao)中常見(jian)的(de)(de)(de)(de)(de)耐藥(yao)(yao)(yao)性問題，這(zhe)是(shi)影響藥(yao)(yao)(yao)物長(chang)期療(liao)效(xiao)(xiao)的(de)(de)(de)(de)(de)關鍵(jian)挑戰之一(yi)。為此，該公司正在(zai)開展新的(de)(de)(de)(de)(de)研(yan)究工作，旨在(zai)探索(suo)不(bu)同分子(zi)骨架的(de)(de)(de)(de)(de)MYC合(he)成致(zhi)死(si)藥(yao)(yao)(yao)物，以(yi)克服(fu)癌(ai)細(xi)胞可能通過靶(ba)(ba)點(dian)突變產(chan)生的(de)(de)(de)(de)(de)耐藥(yao)(yao)(yao)性。公司也(ye)在(zai)開發(fa)(fa)下一(yi)代MYC合(he)成致(zhi)死(si)候(hou)選藥(yao)(yao)(yao)物，計(ji)(ji)劃(hua)同時針對(dui)(dui)包括免(mian)疫檢查點(dian)在(zai)內的(de)(de)(de)(de)(de)多個重要抗癌(ai)靶(ba)(ba)點(dian)，以(yi)此擴(kuo)大MYC合(he)成致(zhi)死(si)療(liao)法在(zai)臨床上的(de)(de)(de)(de)(de)應(ying)用范圍和影響。公司采用先進的(de)(de)(de)(de)(de)、自主研(yan)發(fa)(fa)的(de)(de)(de)(de)(de)人工智能驅動(dong)的(de)(de)(de)(de)(de)藥(yao)(yao)(yao)物發(fa)(fa)現技術DrugGPT，這(zhe)一(yi)技術預計(ji)(ji)將(jiang)顯著提(ti)(ti)升同時針對(dui)(dui)多個靶(ba)(ba)點(dian)藥(yao)(yao)(yao)物的(de)(de)(de)(de)(de)設計(ji)(ji)與開發(fa)(fa)速度(du)。通過這(zhe)些研(yan)究，安(an)泰康(kang)賽旨在(zai)為癌(ai)癥治療(liao)提(ti)(ti)供更為有(you)效(xiao)(xiao)的(de)(de)(de)(de)(de)解決方案，并應(ying)對(dui)(dui)現有(you)治療(liao)中的(de)(de)(de)(de)(de)耐藥(yao)(yao)(yao)性難(nan)題。