上海2020年8月10日 /美通社/ -- 近日，上海邦耀生物科技有限公司對外公布了邦耀生物與中南大學湘雅醫院合作開展的“經γ珠蛋白重激活的自體造血干細胞移植治療重型β地中海貧血安全性及有效性的臨床研究”的臨床試驗取得初步成效。值得一提的是，這是亞洲首次通過基因編輯技術治療地貧，也是全世界首次通過CRISPR基因編輯技術治療β0/β0型重度地貧的成功案例。參與(yu)本項(xiang)目(mu)的(de)科學家邦耀生(sheng)物(wu)研發副總裁、華東師大研究員吳(wu)宇軒博(bo)士再一次分(fen)享了邦耀生(sheng)物(wu)在地(di)中(zhong)海貧血疾病領域的(de)更多故(gu)事。

邦耀生物(wu)科學家(jia)吳宇軒博士(shi)

基因療法攻克地貧難關，邦耀策略極具競爭優勢

地中海貧血（簡稱“地貧”）是(shi)全球(qiu)分布最廣、累及人群最多的一(yi)(yi)種單(dan)基(ji)因遺(yi)傳病，分為α型(xing)(xing)、β型(xing)(xing)、δβ型(xing)(xing)和(he)(he)(he)δ型(xing)(xing)4種，以(yi)β和(he)(he)(he)α地(di)(di)中(zhong)海貧血較為常見(jian)。中(zhong)國(guo)也是(shi)地(di)(di)貧大(da)國(guo)，目前我國(guo)“地(di)(di)貧”基(ji)因攜帶者(zhe)約3000萬(wan)人，涉及一(yi)(yi)億家庭人口，中(zhong)度至重癥地(di)(di)貧患(huan)者(zhe)約30萬(wan)人且正以(yi)每年約10%的速度遞增，在我國(guo)長江以(yi)南(nan)地(di)(di)區(qu)，尤(you)以(yi)廣西(xi)，廣東和(he)(he)(he)海南(nan)三省為甚，而(er)治療方式卻極(ji)為有限。

吳宇軒博士表示：“目前，地貧的(de)(de)常規(gui)治(zhi)(zhi)療(liao)是(shi)規(gui)律輸(shu)血(xue)和充(chong)分除(chu)(chu)鐵治(zhi)(zhi)療(liao)，差不(bu)(bu)(bu)多每半個月(yue)一次。而如(ru)果輸(shu)血(xue)的(de)(de)頻(pin)率不(bu)(bu)(bu)能達到標準的(de)(de)話(hua)，首先病人的(de)(de)生(sheng)存(cun)狀況是(shi)非常差的(de)(de)，許多TDT患者由(you)于潛在(zai)的(de)(de)疾病和鐵超負荷而經歷嚴(yan)重(zhong)的(de)(de)并(bing)發(fa)癥和器官損(sun)傷，例如(ru)國內很多病人都會出現肝腫(zhong)大(da)(da)(da)，脾腫(zhong)大(da)(da)(da)等癥狀，生(sheng)存(cun)質(zhi)量非常低。但(dan)是(shi)，傳統的(de)(de)終身輸(shu)血(xue)排(pai)鐵治(zhi)(zhi)療(liao)一生(sheng)約需花(hua)費480萬元，是(shi)絕(jue)大(da)(da)(da)多數家(jia)庭不(bu)(bu)(bu)可承受的(de)(de)沉重(zhong)負擔(dan)；也是(shi)由(you)于花(hua)費巨(ju)大(da)(da)(da)且血(xue)源有限，我國患者極少能接受規(gui)范化治(zhi)(zhi)療(liao)，并(bing)且若無(wu)價格高(gao)昂的(de)(de)頻(pin)繁輸(shu)血(xue)與(yu)除(chu)(chu)鐵治(zhi)(zhi)療(liao)，重(zhong)型患兒多數于5歲內死(si)亡。”

邦耀生物的科學團隊開發的地貧基因(yin)治療策略從患(huan)者(zhe)體內分離出HSC，通過CRISPR/Cas9基因(yin)編(bian)輯(ji)技術在(zai)HSC中(zhong)特(te)定基因(yin)位點進(jin)行基因(yin)編(bian)輯(ji)，再(zai)將經(jing)基因(yin)編(bian)輯(ji)的HSC進(jin)行自體移植。這種(zhong)基因(yin)編(bian)輯(ji)激活了(le)患(huan)者(zhe)自身(shen)(shen)的HBG（編(bian)碼γ珠(zhu)蛋白(bai)的基因(yin)）表(biao)達，從而(er)大幅(fu)提高紅(hong)細(xi)胞內γ珠(zhu)蛋白(bai)的含量，使得患(huan)者(zhe)自身(shen)(shen)血紅(hong)蛋白(bai)水平達到正(zheng)常(chang)范(fan)圍(wei)，徹底擺脫輸血依賴。

吳宇軒博士說：“此次治療的兩例(li)兒童患(huan)者(zhe)效果都(dou)非常顯著(zhu)，這可以說是中國首(shou)例(li)通過基(ji)因編輯(ji)技術來(lai)進行(xing)地中海(hai)貧血基(ji)因治療的臨床試驗，同時也是全世界首(shou)例(li)針對最嚴重(zhong)的β珠蛋白(bai)基(ji)因完全缺失(shi)的β0/β0型(xing)地貧進行(xing)的基(ji)因治療實驗。”

而事實上，基于不同技術的基因治療策略已經在地中海貧血疾病上的開發已經取得了令人欣慰的進展，目前幾款進展較快的地貧基因療法分別是CRISPR Therapeutics公司和Vertex公司基于CRISPR基因編輯技術合作開發CTX001、美國Bluebird bio（藍鳥生物）公司開發基于慢病毒載體的LentiGlobin(商品名：Zynteglo)、Sangamo與賽諾菲利用鋅指核酸酶（ZFN）基因組編輯技術聯合開發的ST-400；他們都是對從患者自體分離出來的HSC進行基因修飾，其中Zynteglo已經通過(guo)臨床III期試驗，并在歐(ou)洲獲(huo)得(de)上市批準，于今年1月正(zheng)式在德國推出(chu)進行首次商用。

但對比下來，邦耀的策略有著獨特的競爭優勢。與之類似的基于CRISPR基因(yin)編輯技術的(de)(de)(de)(de)(de)CTX001，目前的(de)(de)(de)(de)(de)臨床試(shi)驗做(zuo)的(de)(de)(de)(de)(de)兩(liang)例地(di)貧(pin)病(bing)人(ren)都是(shi)(shi)(shi)β0/β+型(xing)的(de)(de)(de)(de)(de)，并不是(shi)(shi)(shi)最嚴(yan)重的(de)(de)(de)(de)(de)地(di)貧(pin)，而邦耀和(he)中南大學湘雅(ya)醫院這(zhe)次合作(zuo)治(zhi)(zhi)療(liao)的(de)(de)(de)(de)(de)是(shi)(shi)(shi)β珠蛋白完全缺失的(de)(de)(de)(de)(de)β0/β0型(xing)的(de)(de)(de)(de)(de)地(di)貧(pin)，治(zhi)(zhi)療(liao)難度更大，攻克(ke)了β0/β0型(xing)地(di)貧(pin)這(zhe)一難關，也就意(yi)味著所有(you)輸血依(yi)賴型(xing)地(di)貧(pin)將可(ke)以通(tong)過(guo)此治(zhi)(zhi)療(liao)策(ce)略得到(dao)根治(zhi)(zhi)。對(dui)于利用(yong)慢病(bing)毒載體的(de)(de)(de)(de)(de)Zynteglo，其針對(dui)的(de)(de)(de)(de)(de)同(tong)樣也是(shi)(shi)(shi)非β0/β0基因(yin)型(xing)TDT患者，而慢病(bing)毒有(you)隨機整合在基因(yin)組的(de)(de)(de)(de)(de)致癌風險(xian)，此外，這(zhe)種(zhong)病(bing)毒載體的(de)(de)(de)(de)(de)制備成本非常高，Zynteglo定價(jia)177萬美元(157.5萬歐元)，是(shi)(shi)(shi)目前全球第二(er)昂貴的(de)(de)(de)(de)(de)藥物，這(zhe)也讓很多患者望(wang)而卻(que)步(bu)。

同時，吳宇軒博士也表示：“我們在中性粒細胞(bao)的重建方(fang)(fang)面，重建速(su)度(du)也(ye)是(shi)比他們快(kuai)的，所以可以說是(shi)目前在我們國家開發出了在全(quan)世(shi)界(jie)也(ye)處于領先地位的一種基于基因編輯的基因治療方(fang)(fang)法來治療地中海貧血疾(ji)病，希望將來能更大(da)范(fan)圍的造福中國南方(fang)(fang)的廣大(da)患(huan)者。”

而眾所周知的是，目前基因編輯技術的工藝復雜，相對一般治療策略的成本要高昂很多，對于基因治療產品未來的價格趨勢，吳博士(shi)也(ye)表(biao)示：“基因編(bian)(bian)輯(ji)的(de)(de)(de)(de)成(cheng)(cheng)本目前(qian)雖然也(ye)算比較(jiao)高，但(dan)(dan)是(shi)比之前(qian)的(de)(de)(de)(de)慢(man)病毒療(liao)法其實已經(jing)有了(le)(le)很大(da)的(de)(de)(de)(de)提(ti)升。邦耀(yao)生物在工藝上經(jing)過了(le)(le)多年的(de)(de)(de)(de)摸(mo)索(suo)(suo)和(he)開發之后，最終摸(mo)索(suo)(suo)出的(de)(de)(de)(de)這一套基于(yu)CRISPR/Cas9基因編(bian)(bian)輯(ji)技術的(de)(de)(de)(de)治(zhi)療(liao)策略會大(da)大(da)降低成(cheng)(cheng)本，但(dan)(dan)是(shi)費(fei)用相對一般治(zhi)療(liao)策略可能依然比較(jiao)貴，我們將(jiang)來的(de)(de)(de)(de)定價可能預(yu)估會在百萬(wan)級人民幣(bi)左右。”

“事實上，地貧(pin)病人每(mei)年輸(shu)血(xue)和除鐵治(zhi)療(liao)的花費(fei)差不多(duo)在10~20萬人民幣，而這種終身治(zhi)療(liao)的花費(fei)算(suan)下來也是(shi)非常昂貴(gui)的。另(ling)外，它會(hui)消(xiao)耗大量的血(xue)液資(zi)源(yuan)，因為每(mei)一(yi)個(ge)地貧(pin)患者如果進行規范的輸(shu)血(xue)治(zhi)療(liao)的話，每(mei)年要(yao)消(xiao)耗掉250個(ge)到300個(ge)人的獻血(xue)量。所以無論從經濟上還是(shi)從社會(hui)血(xue)液資(zi)源(yuan)上面考(kao)慮(lv)，我們開發的這種基(ji)因治(zhi)療(liao)策略(lve)已經具有(you)很大的優勢(shi)了。”

中國基因治療行業未來前景樂觀

上海邦耀生物科技有限公司致力于成為新商業文明時代全球領先的基因細胞藥企，以“以基因編輯引領創新，開發突破性療法，造福全人類”為使命，依托自主研發中心及與華東師范大學共建的“上海基因編輯與細胞治療研究中心”，過去5年已產生105項專利成果，有5個項目在8所知名醫院開展IIT試驗，其中3個項目進入IND申報階段，并在Nature Biotechnology, Nature Medicine等國(guo)際知名期(qi)刊(kan)上(shang)發表了12篇(pian)高(gao)水(shui)平(ping)的學術論文。

對于邦耀生物創辦以來的成長變化以及未來期許，吳宇軒(xuan)博士(shi)表示(shi)：“邦耀成(cheng)立(li)(li)年到現在(zai)(zai)(zai)，已(yi)完(wan)成(cheng)了多次(ci)華(hua)(hua)麗的(de)(de)蛻變(bian)。從與華(hua)(hua)師(shi)大產學研(yan)合作(zuo)、共享實驗室(shi)基地，到獨立(li)(li)研(yan)發、生(sheng)產，完(wan)成(cheng)了從小試(shi)到中試(shi)的(de)(de)轉變(bian)，建(jian)立(li)(li)了一(yi)套嚴(yan)格且(qie)完(wan)善的(de)(de)質控體系(xi)，同時配備了60余名(ming)CMC和臨(lin)床(chuang)研(yan)究的(de)(de)專(zhuan)業團(tuan)(tuan)隊，高效順利(li)地實現成(cheng)果轉化(hua)。在(zai)(zai)(zai)科(ke)學家團(tuan)(tuan)隊方(fang)面(mian)，我們現在(zai)(zai)(zai)已(yi)經(jing)擁有了以華(hua)(hua)東師(shi)范大學生(sheng)命科(ke)學學院的(de)(de)劉明(ming)耀教授(shou)為主的(de)(de)強大的(de)(de)研(yan)發團(tuan)(tuan)隊。在(zai)(zai)(zai)基因(yin)編輯(ji)和基因(yin)治療(liao)方(fang)面(mian)，無論是(shi)基礎研(yan)究還是(shi)臨(lin)床(chuang)轉化(hua)上，我們目前都在(zai)(zai)(zai)進行著很多國際領先的(de)(de)工作(zuo)。”

邦(bang)耀(yao)生物已搭建基因(yin)編輯、細胞治(zhi)療與基因(yin)治(zhi)療三大技術平臺(tai)，并擁(yong)有(you)6000平米GMP中試基地及(ji)近100人的(de)(de)運營團(tuan)隊，有(you)力保(bao)障(zhang)創新(xin)的(de)(de)研究(jiu)成果能(neng)夠快(kuai)(kuai)速轉(zhuan)化(hua)與應(ying)用。邦(bang)耀(yao)生物通過(guo)患(huan)者(zhe)需(xu)求(qiu)和(he)臨(lin)床反饋不斷推動研發產(chan)品快(kuai)(kuai)速更(geng)新(xin)迭代。并秉持開(kai)放、共享(xiang)、共贏(ying)的(de)(de)態(tai)度，與全球創新(xin)生物醫藥(yao)生態(tai)鏈企業(ye)一起，加快(kuai)(kuai)推進創新(xin)藥(yao)物的(de)(de)轉(zhuan)化(hua)與落地，造(zao)福(fu)全球遺傳(chuan)疾病(bing)及(ji)惡(e)性腫瘤患(huan)者(zhe)！

隨著公司多個基因治療及細胞治療項目進入科研型臨床試驗或IND申報階段。對于后續產能的跟進，吳宇軒博士也表示：“我們未來的計劃是把臨床生產方面的場地進一步擴大，等將來我們的IIT實驗和IND試驗大規模展開后，相信我們會有更好的硬件和軟件條件來做出無論從社會價值上還是商業價值上都更有前景的產品。并且在我看來，全世界特別是中國的基因治療行業目前其實是非常樂觀的”

“首先(xian)，國(guo)內近年(nian)來大力支持新(xin)藥研發的(de)(de)(de)(de)(de)大環境促使此前在(zai)(zai)海外(wai)深造過，甚至一(yi)些具(ju)備(bei)國(guo)際大藥廠經(jing)驗的(de)(de)(de)(de)(de)高端人(ren)才(cai)都(dou)爭相回國(guo)創業(ye)，這(zhe)(zhe)也使得中國(guo)現在(zai)(zai)已經(jing)逐漸形成(cheng)了非常(chang)優秀且雄厚的(de)(de)(de)(de)(de)人(ren)才(cai)儲備(bei)。然后在(zai)(zai)基(ji)礎研究上面，經(jing)過多年(nian)的(de)(de)(de)(de)(de)發展，我(wo)國(guo)在(zai)(zai)世(shi)界生物(wu)科學的(de)(de)(de)(de)(de)基(ji)礎研究層面也已經(jing)處于一(yi)個比較(jiao)高的(de)(de)(de)(de)(de)水平。最后，對于適應癥來說，在(zai)(zai)我(wo)國(guo)像地中海貧血這(zhe)(zhe)樣(yang)的(de)(de)(de)(de)(de)疾(ji)病，有著非常(chang)廣泛的(de)(de)(de)(de)(de)患者人(ren)群，具(ju)備(bei)一(yi)定的(de)(de)(de)(de)(de)市場規模。所以，這(zhe)(zhe)些點結合將會促進(jin)我(wo)國(guo)基(ji)因(yin)治(zhi)療和基(ji)因(yin)編(bian)輯產(chan)業(ye)的(de)(de)(de)(de)(de)蓬勃發展。”

總的(de)來說(shuo)，對(dui)于(yu)基(ji)因(yin)治(zhi)(zhi)療(liao)這樣(yang)一(yi)個新(xin)興領(ling)域，全球(qiu)整(zheng)個行業的(de)發展的(de)時間(jian)都還不(bu)(bu)長，也是在近(jin)5-10年(nian)才取得一(yi)些比較成功的(de)商(shang)業轉化成果。目前基(ji)因(yin)治(zhi)(zhi)療(liao)行業在研(yan)(yan)發技術、生產工藝(yi)等(deng)多個方面依然面臨著(zhu)諸多挑戰，但我們相(xiang)信，一(yi)批(pi)像邦耀生物這樣(yang)領(ling)先研(yan)(yan)發能力的(de)優秀企業將(jiang)會不(bu)(bu)斷(duan)突破創新(xin)，加速我國基(ji)因(yin)治(zhi)(zhi)療(liao)的(de)發展速度，同時也造福更多患者(zhe)。