中國(guo)(guo)(guo)蘇州和美(mei)國(guo)(guo)(guo)馬(ma)里(li)蘭州羅克維爾市2020年12月2日(ri) /美(mei)通社/ -- 致(zhi)力于在腫(zhong)瘤、乙肝(gan)及(ji)與衰老相關疾病等治(zhi)(zhi)療(liao)領域開發創新藥(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)的(de)處于臨床(chuang)階(jie)段的(de)研(yan)發企業-- 亞盛醫藥(yao)(yao)(yao)(yao)（6855.HK）今日(ri)宣布，公(gong)司在研(yan)1類新藥(yao)(yao)(yao)(yao)MDM2-p53抑制(zhi)劑APG-115作為單(dan)藥(yao)(yao)(yao)(yao)及(ji)聯合公(gong)司另一1類新藥(yao)(yao)(yao)(yao)Bcl-2抑制(zhi)劑APG-2575獲得(de)國(guo)(guo)(guo)家(jia)藥(yao)(yao)(yao)(yao)品監督管理局藥(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)審評中心（CDE）的(de)臨床(chuang)試驗許可，將開展治(zhi)(zhi)療(liao)復發/難治(zhi)(zhi)T-幼(you)淋巴細胞(bao)白血病（R/R T-PLL）的(de)IIa期臨床(chuang)研(yan)究。此前(qian)該(gai)研(yan)究方(fang)案已獲美(mei)國(guo)(guo)(guo)FDA臨床(chuang)許可。

該研(yan)究是一項全(quan)球多中(zhong)心、開放、IIa期(qi)臨床研(yan)究，旨在評價APG-115單藥或聯合(he)APG-2575治(zhi)(zhi)療(liao)復(fu)發/難治(zhi)(zhi)T-PLL患者(zhe)的安全(quan)性、藥代動力學(xue)及初步療(liao)效。

T-PLL為侵襲性T淋巴細胞白血病^[1]。該疾病非常罕見，人群總發病率僅0.6/百萬人，中位診斷年齡61歲^[2],[3]。T-PLL治療選擇非常有限，且對常規化療不敏感，臨床試驗很少^[4]。到目前為止，美國食品藥品監督管理局（FDA）、歐洲藥品管理局（EMA）和國家藥品監督管理局（NMPA）尚未批準任何藥物用于T-PLL治療。復發T-PLL患者預后很差，總生存期僅為6至9個月^[5-8]。目前對于T-PLL的(de)有效治(zhi)療尚存在較大的(de)、尚未滿(man)足的(de)臨床(chuang)需(xu)求。

高達80%-90%的T-PLL患者存在共濟失調毛細血管擴張突變（ATM）位點11q23缺失或錯義突變^[9]。亞盛醫藥臨(lin)床前研究發現(xian)，在(zai)(zai)多(duo)個攜帶ATM突變的患(huan)者來源的小鼠異種移植瘤(liu)動物模型(xing)（PDX）中，APG-115展現(xian)高(gao)度(du)抗腫瘤(liu)活性(xing)；在(zai)(zai)多(duo)個人類血液(ye)惡(e)性(xing)腫瘤(liu)或實體瘤(liu)細胞(bao)系(xi)（CDX）及PDX模型(xing)中，APG-115和(he)APG-2575聯用展現(xian)高(gao)度(du)協(xie)同作(zuo)用，并顯著增(zeng)強抗腫瘤(liu)活性(xing)。該聯合用藥在(zai)(zai)攜帶AML（MV-4-11）和(he)MCL（Z138）異種移植瘤(liu)動物模型(xing)中達(da)到100%的緩解率。

APG-115是(shi)亞盛醫藥自主研發的口服生(sheng)物可利(li)用的、高選擇性的小(xiao)分(fen)子MDM2抑(yi)制(zhi)劑。APG-115對MDM2具有高度結合(he)親和力，通過阻斷MDM2-p53相互作用從而恢復p53腫瘤(liu)抑(yi)制(zhi)活性。APG-115是(shi)首個在中(zhong)國進(jin)入臨床(chuang)階段的MDM2-p53抑(yi)制(zhi)劑，正在中(zhong)國和美(mei)國展開(kai)多(duo)項治療實(shi)體瘤(liu)及血液腫瘤(liu)的臨床(chuang)研究。

APG-2575是亞盛醫藥(yao)(yao)(yao)自主(zhu)研發的(de)(de)新型口服Bcl-2選(xuan)擇(ze)性(xing)小分子(zi)抑(yi)制(zhi)劑(ji)，通過選(xuan)擇(ze)性(xing)抑(yi)制(zhi)Bcl-2蛋(dan)白(bai)(bai)來恢復(fu)腫瘤細(xi)(xi)(xi)胞(bao)程序性(xing)死亡(wang)機制(zhi)（細(xi)(xi)(xi)胞(bao)凋亡(wang)），從(cong)而達到治療血液及(ji)實體(ti)腫瘤的(de)(de)目的(de)(de)。APG-2575對Bcl-2具有高(gao)度的(de)(de)選(xuan)擇(ze)性(xing)。APG-2575穿過細(xi)(xi)(xi)胞(bao)膜(mo)進入細(xi)(xi)(xi)胞(bao)后與線粒(li)體(ti)膜(mo)上的(de)(de)抗凋亡(wang)蛋(dan)白(bai)(bai)Bcl-2結(jie)合，阻斷Bcl-2與促(cu)凋亡(wang)蛋(dan)白(bai)(bai)BIM形成蛋(dan)白(bai)(bai)-蛋(dan)白(bai)(bai)復(fu)合物，釋放出BIM，后者進一步激(ji)活細(xi)(xi)(xi)胞(bao)凋亡(wang)的(de)(de)一系(xi)列程序，最終導致腫瘤細(xi)(xi)(xi)胞(bao)凋亡(wang)。APG-2575是首(shou)個(ge)在中國進入臨床(chuang)階(jie)段的(de)(de)、本土研發的(de)(de)Bcl-2選(xuan)擇(ze)性(xing)抑(yi)制(zhi)劑(ji)。作為單(dan)藥(yao)(yao)(yao)，APG-2575對于Bcl-2依(yi)賴的(de)(de)腫瘤細(xi)(xi)(xi)胞(bao)具有強的(de)(de)抗腫瘤活性(xing)，并且與其(qi)他抗癌藥(yao)(yao)(yao)物組合表現出更廣泛的(de)(de)抗腫瘤活性(xing)。APG-2575現已獲(huo)得美國、中國、澳大利亞、歐(ou)洲多(duo)項臨床(chuang)試驗(yan)許可(ke)，正在全球同(tong)步推進多(duo)個(ge)血液腫瘤適應癥的(de)(de)臨床(chuang)開發。

結合T-PLL發病機制及(ji)可(ke)能的分子(zi)治(zhi)療突破口，基于APG-115以及(ji)APG-2575良(liang)好的臨床前數據(ju)及(ji)早期臨床數據(ju)，亞盛醫藥APG-115單(dan)藥或(huo)聯(lian)合APG-2575治(zhi)療復發/難治(zhi)T-PLL患(huan)者的IIa期臨床研(yan)究(jiu)此前已獲得美國(guo)FDA臨床許可(ke)。

亞盛醫藥首席醫學官翟一帆表示：“APG-2575、APG-115都是亞盛醫藥細胞凋亡產品管線的重要品種，我們非常期待兩者聯合治療T-PLL的臨床試驗將在中美兩國啟動，為該“無藥可治”的臨床惡性腫瘤患者提供更為安全、高效的新型治療藥物”。她特別指出，“聯合用藥是腫瘤治療未來發展趨勢，而APG-115與APG-2575的聯合能在多種癌癥中激發“合成致死”機制^[10]，即同(tong)時阻(zu)斷腫瘤細(xi)胞借以逃避細(xi)胞凋(diao)亡的(de)(de)MDM2-TP53及BCL-2兩(liang)條關鍵通路(lu)，從而導致腫瘤細(xi)胞無路(lu)可(ke)逃，進而死亡，具有(you)極大的(de)(de)臨床意義(yi)。 此外，APG-115及APG-2575均(jun)為口(kou)服靶向藥物(wu)，實(shi)現chemo-free, 臨床應(ying)用(yong)價值很高。更(geng)重要的(de)(de)是(shi)，該聯合為全球治療復(fu)發/難治T幼淋巴細(xi)胞白血病（R/R T-PLL）的(de)(de)首創。希(xi)望(wang)我(wo)們的(de)(de)相關研究(jiu)能更(geng)早、更(geng)快讓更(geng)多患(huan)者受益。”

參考文獻

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關于亞盛醫藥

亞(ya)盛(sheng)醫(yi)藥(yao)是(shi)一家(jia)立(li)足中國、面向全球(qiu)的(de)處于臨床(chuang)開發(fa)(fa)階段(duan)的(de)原創新藥(yao)研發(fa)(fa)企業，致力于在腫瘤、乙肝及與衰老相關(guan)的(de)疾(ji)病等治療領域開發(fa)(fa)創新藥(yao)物。2019年(nian)10月28日，亞(ya)盛(sheng)醫(yi)藥(yao)在香港聯交所主板掛牌(pai)上(shang)市(shi)，股票代碼：6855.HK。

亞(ya)盛醫藥(yao)(yao)(yao)擁有(you)自主構建的(de)(de)(de)蛋(dan)白(bai)-蛋(dan)白(bai)相互作用(yong)靶向藥(yao)(yao)(yao)物設計平臺(tai)，處于細(xi)胞(bao)(bao)凋(diao)亡(wang)通(tong)路新藥(yao)(yao)(yao)研發(fa)的(de)(de)(de)全球最(zui)前(qian)沿。公(gong)司(si)已(yi)(yi)建立擁有(you)8個(ge)(ge)已(yi)(yi)進入臨床(chuang)開(kai)發(fa)階段的(de)(de)(de)1類(lei)小分子新藥(yao)(yao)(yao)產品管線(xian)，包括抑制(zhi)Bcl-2、IAP 或 MDM2-p53 等(deng)細(xi)胞(bao)(bao)凋(diao)亡(wang)路徑關鍵蛋(dan)白(bai)的(de)(de)(de)抑制(zhi)劑(ji)；新一代針對(dui)癌癥治療中出(chu)現的(de)(de)(de)激酶突變體的(de)(de)(de)抑制(zhi)劑(ji)等(deng)，為全球唯(wei)一在細(xi)胞(bao)(bao)凋(diao)亡(wang)路徑關鍵蛋(dan)白(bai)領域均有(you)臨床(chuang)開(kai)發(fa)品種的(de)(de)(de)創新公(gong)司(si)。目前(qian)公(gong)司(si)正在中國(guo)、美(mei)國(guo)及(ji)澳大(da)利亞(ya)開(kai)展40多項I/II期臨床(chuang)試驗。用(yong)于治療耐藥(yao)(yao)(yao)性(xing)(xing)(xing)慢性(xing)(xing)(xing)髓(sui)性(xing)(xing)(xing)白(bai)血病的(de)(de)(de)核心品種HQP1351已(yi)(yi)在中國(guo)遞(di)交新藥(yao)(yao)(yao)上市申請(qing)，該品種獲(huo)得了美(mei)國(guo)FDA審評快速通(tong)道及(ji)孤兒藥(yao)(yao)(yao)認(ren)證(zheng)資(zi)格。截至(zhi)目前(qian)，公(gong)司(si)共有(you)4個(ge)(ge)在研新藥(yao)(yao)(yao)獲(huo)得6項FDA孤兒藥(yao)(yao)(yao)資(zi)格認(ren)證(zheng)。

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