北京2021年11月15日 /美通社/ -- 慧寶源生物欣然宣布，2021年11月中國國家藥品監督管理局（NMPA）藥品審評中心（CDE）批準了慧寶源生物于2021年8月18日申請的在研新藥克來夫定（L-FMAU）開展針對慢性乙型肝炎（HBV）的III期臨床研究—標志著慧寶源生物正在推進的肝病臨床研究獲得又一重要里程碑。
L-FMAU是慧寶源生物自耶魯大學引進并獲得抗乙肝大中華地區獨家許可權，依仗慧寶源生物技術顧問委員會主任鄭永齊院士（慧寶源生物創始人周驊博士耶魯實驗室導師）及周博士作為參與全球第一款（first-in-class）抗乙肝病毒藥物拉米夫定研發人之一，深諳抗乙肝藥物藥理及極限的背景致力把L-FMAU開發為新一代具功能性治愈潛力的乙肝best-in-class新藥。慧寶源生物堅持引進、吸收、再創新的研究策略，獲得世界頂級學府耶魯大學授權后，繼續(xu)從成藥性及(ji)實(shi)用方面深(shen)入(ru)研究，獲得了新的突破和(he)進展(zhan)。
HBV感(gan)染(ran)呈世界性流行，據WHO報道，全球(qiu)約有(you)(you)2.57億慢性HBV感(gan)染(ran)者，全球(qiu)每(mei)年(nian)約有(you)(you)88.7萬人(ren)死于HBV感(gan)染(ran)相(xiang)關疾病。中國肝硬化和HCC患者中，由(you)HBV所(suo)致者分(fen)別(bie)為77%和84%。據估計，目前中國一般人(ren)群HBsAg流行率(lv)為5%-6%，慢性HBV感(gan)染(ran)者約7,000萬例(li)，其中CHB患者約2,000萬-3,000萬例(li)。目前已上市(shi)藥物(wu)(wu)均(jun)難以(yi)達(da)到(dao)乙肝功能性治(zhi)愈，因此各種機(ji)制的藥物(wu)(wu)仍處(chu)在臨床階段(duan)(duan)，以(yi)求找到(dao)突(tu)破性療(liao)法，但(dan)多數處(chu)于I期(qi)或II期(qi)臨床階段(duan)(duan)，尚未有(you)(you)藥物(wu)(wu)獲批。
L-FMAU是耶魯大學鄭永齊院士實驗室發現的人工合成的β-L構型核苷類似物，與多數NAs不同，L-FMAU在細胞內磷酸化為克來夫定-5’-三磷酸鹽（CLV-TP），并與逆轉錄啟動蛋白靶向結合，非競爭性地抑制HBV復制，且不被摻入HBV DNA鏈中，并不參與線粒體DNA和細胞核DNA鏈復制。因此，L-FMAU與其他NAs的(de)作用機制不(bu)同，對HBV DNA復制形(xing)成(cheng)病毒基因組的(de)所有過程，包(bao)括起始、聚合、延長等(deng)各階段都(dou)有抑(yi)制作用，從而抑(yi)制cccDNA形(xing)成(cheng)。
除抑制病毒復制和降低cccDNA拷貝數外，慧寶源生物還發現L-FMAU對肝細胞免疫相關基因也有一定的調節作用，可以改變細胞微環境、重啟機體自身免疫及誘導細胞凋亡。鑒于L-FMAU抗病毒和免疫重啟雙重調節機制，慧寶源生物(wu)設計了脈沖(chong)給藥方式，以期達到患(huan)者停藥后持續病毒抑制(zhi)，乃至部(bu)分患(huan)者達到功能性治愈的(de)目的(de)。
L-FMAU主要有如下兩方面的開發價值：1、可實現部分患者長期停藥，解決患者長期服藥的依從性問題及長期服用NAs腎功能受損的風險；2、脈沖式給藥可在一定程度上充分發揮其免疫重啟優勢及進一步的cccDNA/HBsAg清除能力，同時避免和解決L-FMAU長期連續用藥的劣勢；有望實現部分患者達到功能/臨床治愈遠期目標的潛力，給患者提供更優的治療方案。
回應此次里(li)程碑，周(zhou)博士表(biao)示：
“當年我在耶魯大學跟老師鄭院士學習藥理學，從參與全球第一款抗乙肝病毒藥物拉米夫定研究開始就立志為解決在肝病領域的臨床需求而努力；L-FMAU中國III期臨床試驗申請獲批對我們團隊是很大的鼓舞。綜合各方面的研究資料分析，也讓我們看到此藥同時在病毒靶點及細胞靶點的協同作用，很有特點。我們希望在后續的臨床試驗中能夠驗證通過抗病毒和免疫調節雙重機制有望實現功能/臨床治愈乙肝。另外，我們也在推進L-FMAU在抗癌方面的開發工作，希望把L-FMAU的特性開發出來，為臨床需求提供更優秀的服務。
功能/臨床治愈乙肝是很多生物科技公司追逐的賽道，但都在早、中期階段，尚無獲批藥品。肝病是國人需要解決的一大健康問題，也是公司的重點關注領域之一，我希望可以憑借自己的經驗背景貫徹落實研發為解決臨床需求服務、成藥性為先的理念，帶領公司走得更快更前。”
L-FMAU
臨床既往II/III期研究匯總
L-FMAU前期臨床研究顯示，停藥后有持續抑制的作用：
1、L-FMAU-102
L-FMAU-102為(wei)開放式(shi)、非隨(sui)機、多中(zhong)(zhong)心、劑(ji)量遞(di)增(zeng)II期(qi)臨床試驗，評估L-FMAU的(de)持(chi)續抗病(bing)毒活性(xing)，患者(zhe)治(zhi)療(liao)(liao)28天后(hou)(hou)隨(sui)訪(fang)24周(zhou)(zhou)，第28周(zhou)(zhou)診視結束后(hou)(hou)符(fu)合(he)要(yao)求(qiu)的(de)患者(zhe)持(chi)續隨(sui)訪(fang)至40周(zhou)(zhou)和52周(zhou)(zhou)，試驗結果(guo)顯示，患者(zhe)28天治(zhi)療(liao)(liao)停(ting)藥(yao)后(hou)(hou)，所(suo)有劑(ji)量均(jun)有持(chi)續抑制的(de)作用。直至治(zhi)療(liao)(liao)后(hou)(hou)6個月（24周(zhou)(zhou)），全部劑(ji)量組仍有至少(shao)1.2lg的(de)中(zhong)(zhong)位HBV-DNA持(chi)續降低。
2、L-FMAU-201
一(yi)共99位HBV患(huan)者(zhe)以1:1:1的(de)(de)(de)比值被(bei)隨機分(fen)成三組（安慰(wei)劑(ji)、L-FMAU 30 mg（一(yi)日一(yi)次(ci)）或L-FMAU 50 mg（一(yi)日一(yi)次(ci)）），所有患(huan)者(zhe)在12周(zhou)療程(cheng)結(jie)(jie)束后被(bei)跟蹤(zong)隨訪24周(zhou)（總共36周(zhou)）。研(yan)究(jiu)有88例患(huan)者(zhe)完成36周(zhou)研(yan)究(jiu)，L-FMAU治(zhi)(zhi)(zhi)療組63例。L-FMAU 30和50 mg組在12周(zhou)的(de)(de)(de)治(zhi)(zhi)(zhi)療期間表現出顯著的(de)(de)(de)HBV-DNA抑(yi)制(zhi)作用(yong)。治(zhi)(zhi)(zhi)療結(jie)(jie)束后仍能(neng)保持(chi)對HBV的(de)(de)(de)抑(yi)制(zhi)作用(yong)。在第(di)36周(zhou)（停止(zhi)治(zhi)(zhi)(zhi)療24周(zhou)）時，HBV-DNA仍低于(yu)基線水平(ping)。
3、CLV-304
共63人納入試驗，考察CLV 30 mg在治療(liao)后(hou)(hou)的長期病(bing)(bing)毒(du)抑制效應(ying)(ying)。試驗結(jie)果顯(xian)示(shi)，L-FMAU在相對短(duan)的治療(liao)周(zhou)期內（24周(zhou)給藥(yao)(yao)72周(zhou)停(ting)(ting)藥(yao)(yao)），顯(xian)示(shi)出停(ting)(ting)藥(yao)(yao)后(hou)(hou)持(chi)續的病(bing)(bing)毒(du)學應(ying)(ying)答。停(ting)(ting)藥(yao)(yao)后(hou)(hou)，持(chi)續病(bing)(bing)毒(du)應(ying)(ying)答患(huan)(huan)者達到HBsAg滴(di)度(du)持(chi)續降低（-0.5log IU/ml），提示(shi)持(chi)續病(bing)(bing)毒(du)應(ying)(ying)答患(huan)(huan)者可實(shi)現短(duan)期給藥(yao)(yao)長期停(ting)(ting)藥(yao)(yao)。目前其他治療(liao)HBV的核苷類似物在停(ting)(ting)藥(yao)(yao)后(hou)(hou)普遍出現病(bing)(bing)毒(du)的快速反(fan)彈。
關于周博士
周驊博士(shi)為慧寶源生物創始人、董事長及首席科學家，學術及研發(fa)成(cheng)就包(bao)括(kuo)以下(xia)：
耶魯大學生物學系博士后/醫學院博士后
愛荷華州立大學遺傳學專業博士
國家“創新人才推進計劃”科技創新創業人才
抗腫瘤藥物開發國家地方聯合工程研究中心主任
科技部863農業生物領域評審專家
科技部863特殊生物資源重大項目專家主持人
科技部評估中心生物醫藥領域評審專家
中關村“高端領軍人才”
關于慧寶源生物
慧寶源生(sheng)物由耶魯大學歸國學者(zhe)(zhe)及其團隊創(chuang)建，致力于為(wei)腫瘤及肝病治(zhi)療，以(yi)患(huan)者(zhe)(zhe)需求臨床價(jia)值為(wei)導向(xiang)，創(chuang)制個性(xing)化(hua)(hua)精準、更優的解決方案，并應用前沿生(sheng)物技術(shu)系統化(hua)(hua)提升中藥水平。
慧寶(bao)源(yuan)生物建有抗腫瘤藥(yao)物開發(fa)國家地(di)方聯合工程研(yan)究中(zhong)心、小分子(zi)藥(yao)、創新中(zhong)藥(yao)系統化技(ji)術(shu)平臺，擁有多項國際、國內專利技(ji)術(shu)，在(zai)研(yan)開發(fa)七項新藥(yao)產品管線，包(bao)括(kuo)中(zhong)國國家新藥(yao)創制重大(da)專項1.1類(lei)抗癌(ai)創新藥(yao)，并涵(han)蓋肝(gan)癌(ai)、慢性(xing)乙型(xing)肝(gan)炎、非(fei)酒精性(xing)脂肪性(xing)肝(gan)炎、酒精性(xing)肝(gan)病、體重、血脂代謝(xie)紊亂等(deng)領域，全方位布局肝(gan)病適應癥；同時在(zai)膠質母細胞瘤（GBM）、胰腺癌(ai)、腎(shen)癌(ai)等(deng)尋求(qiu)突破。
除了小分子化藥外，慧寶源生物也致力于開拓多分子多靶點解決慢性疾病、完全按國際標準評價CMC，臨床前藥效藥理、以及臨床療效的創新中藥賽道，補充很多小分子化藥單靶點易脫靶、不能輕易根治慢性疾病的痛點—有望通過努力講好一個新的“中國故事”。
在創新研發的同時，慧寶源秉承中西結合、化藥天然藥互補商業化布局，現有9種生產劑型、82個產品批文；已建成并投產6.8萬平方米現代化生產基地并已有成熟的銷售團隊，戰略定位為“研產銷一體化”的全能型創(chuang)新企業。
前瞻性陳述
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