普克魯(lu)胺(an)可發揮抗炎作用和降低(di)急性肺損傷

蘇州(zhou)2022年7月18日 /美(mei)通(tong)社/ -- 近(jin)日，開拓藥(yao)業(ye)研(yan)發(fa)團隊于預印版期刊bioRxiv在線發(fa)表了題為(wei)""的研(yan)究論(lun)文(wen)，揭示普克魯胺(an)(GT0918)對(dui)重癥(zheng)新(xin)冠患者(zhe)(zhe)的作用(yong)機制(zhi)。該論(lun)文(wen)表明，普克魯胺(an)可以發(fa)揮抗炎作用(yong)，降(jiang)低急性肺損傷(shang)。結合開拓藥(yao)業(ye)此(ci)前發(fa)布的針對(dui)輕(qing)中(zhong)癥(zheng)新(xin)冠患者(zhe)(zhe)的全球(qiu)多中(zhong)心III期臨床試驗數據，普克魯胺(an)不僅(jin)對(dui)輕(qing)中(zhong)癥(zheng)新(xin)冠患者(zhe)(zhe)有效(xiao)，也是重癥(zheng)新(xin)冠患者(zhe)(zhe)的有效(xiao)治療藥(yao)物。

開拓藥業研(yan)發團隊(dui)發現，普(pu)克魯胺可以通過抑制(zhi)NF-kB信(xin)號通路(lu)，激(ji)活NRF2來減(jian)少促炎因(yin)子的表達和釋放，調控(kong)免(mian)疫系統功能(neng)，維持免(mian)疫穩態，減(jian)少細胞因(yin)子風暴（CRS）以及進(jin)一步(bu)急性呼吸(xi)窘迫綜合征(zheng)（ARDS）和多器官衰竭的風險。

新(xin)冠(guan)疫(yi)情(qing)自2020年初爆發至今，已然成為全球(qiu)公共衛生危(wei)機。全球(qiu)科學家(jia)在(zai)開發針對新(xin)冠(guan)的(de)疫(yi)苗(miao)和(he)治療藥物方(fang)面取得了巨大的(de)進展。然而(er)，新(xin)冠(guan)病毒(du)的(de)不斷變異或讓現(xian)有的(de)疫(yi)苗(miao)或治療方(fang)法產生抗藥性。從長期來看，安全有效(xiao)的(de)新(xin)冠(guan)口服藥物對人類戰勝新(xin)冠(guan)疫(yi)情(qing)十分重要。

開拓藥業自主(zhu)研(yan)發(fa)的(de)(de)(de)口服藥普克魯胺，通過(guo)下調病毒(du)入侵宿(su)主(zhu)的(de)(de)(de)兩個(ge)關鍵蛋白ACE2和TMPRSS2的(de)(de)(de)表達，阻斷(duan)新冠(guan)(guan)(guan)病毒(du)的(de)(de)(de)感(gan)染從而降(jiang)低病毒(du)在宿(su)主(zhu)細胞內的(de)(de)(de)復制潛力，加速病毒(du)清除，提(ti)高輕中癥新冠(guan)(guan)(guan)患者(zhe)康復率。進(jin)一步的(de)(de)(de)臨床研(yan)究表明，普克魯胺降(jiang)低了新冠(guan)(guan)(guan)住(zhu)院患者(zhe)的(de)(de)(de)死亡率，且縮短了住(zhu)院時間，對(dui)重癥新冠(guan)(guan)(guan)患者(zhe)也(ye)有(you)一定的(de)(de)(de)保護作(zuo)用。

該項研(yan)究以脂多糖（LPS）和聚肌胞苷酸（Poly I:C）誘導模(mo)型為基礎，探(tan)索了普克魯胺的免疫調控機制(zhi)。

具體來(lai)說，在體外實驗中，多個(ge)免疫(yi)細(xi)胞(bao)（系）的(de)(de)(de)(de)實驗結(jie)果(guo)顯示(shi)(shi)(shi)，普(pu)(pu)克(ke)(ke)魯(lu)(lu)胺下調LPS誘導(dao)(dao)的(de)(de)(de)(de)IL-6、TNF-α的(de)(de)(de)(de)表(biao)(biao)達(da)和分泌(mi)，并(bing)呈劑(ji)量依賴性(xing)(xing)。過往的(de)(de)(de)(de)臨(lin)床研(yan)究數據顯示(shi)(shi)(shi)，在新(xin)冠(guan)患(huan)者(zhe)中TNF-α和IL-6表(biao)(biao)達(da)的(de)(de)(de)(de)上調往往預(yu)示(shi)(shi)(shi)不良(liang)預(yu)后。這(zhe)類促(cu)炎(yan)(yan)因(yin)子(zi)的(de)(de)(de)(de)延(yan)遲消除和持續升高會導(dao)(dao)致(zhi)CRS。CRS會引(yin)起一系列副作用，如嚴重(zhong)的(de)(de)(de)(de)肺(fei)(fei)(fei)損傷和ARDS等，這(zhe)也是新(xin)冠(guan)重(zhong)癥患(huan)者(zhe)的(de)(de)(de)(de)共同特征。普(pu)(pu)克(ke)(ke)魯(lu)(lu)胺以(yi)劑(ji)量依賴性(xing)(xing)方式(shi)降低這(zhe)些(xie)促(cu)炎(yan)(yan)細(xi)胞(bao)因(yin)子(zi)的(de)(de)(de)(de)水(shui)平(ping)，降低了由CRS引(yin)起的(de)(de)(de)(de)新(xin)冠(guan)患(huan)者(zhe)惡(e)化(hua)(hua)風險。進一步研(yan)究表(biao)(biao)明，普(pu)(pu)克(ke)(ke)魯(lu)(lu)胺通(tong)(tong)(tong)過下調IkBa的(de)(de)(de)(de)磷酸化(hua)(hua)來(lai)降低p65的(de)(de)(de)(de)活化(hua)(hua)，進而抑(yi)制(zhi)NF-kB信號(hao)通(tong)(tong)(tong)路的(de)(de)(de)(de)活化(hua)(hua)，提(ti)示(shi)(shi)(shi)普(pu)(pu)克(ke)(ke)魯(lu)(lu)胺通(tong)(tong)(tong)過抑(yi)制(zhi)NF-kB信號(hao)通(tong)(tong)(tong)路來(lai)降低促(cu)炎(yan)(yan)細(xi)胞(bao)因(yin)子(zi)的(de)(de)(de)(de)表(biao)(biao)達(da)。此外，通(tong)(tong)(tong)過篩選200多個(ge)轉(zhuan)錄因(yin)子(zi)，我們發現普(pu)(pu)克(ke)(ke)魯(lu)(lu)胺對NRF2 響應(ying)元(yuan)件(jian)的(de)(de)(de)(de)結(jie)合活性(xing)(xing)增強(qiang)；同時，普(pu)(pu)克(ke)(ke)魯(lu)(lu)胺可(ke)(ke)以(yi)上調NRF2的(de)(de)(de)(de)蛋(dan)白(bai)水(shui)平(ping)，增強(qiang)NRF2的(de)(de)(de)(de)信號(hao)響應(ying)，提(ti)示(shi)(shi)(shi)普(pu)(pu)克(ke)(ke)魯(lu)(lu)胺在免疫(yi)調控中另一個(ge)重(zhong)要作用機制(zhi)。進一步體內實驗數據顯示(shi)(shi)(shi)，在LPS和Poly I:C誘導(dao)(dao)引(yin)起的(de)(de)(de)(de)急(ji)性(xing)(xing)肺(fei)(fei)(fei)損傷模(mo)型(xing)中，普(pu)(pu)克(ke)(ke)魯(lu)(lu)胺可(ke)(ke)以(yi)降低小鼠(shu)肺(fei)(fei)(fei)泡灌洗液中促(cu)炎(yan)(yan)細(xi)胞(bao)因(yin)子(zi)的(de)(de)(de)(de)水(shui)平(ping)，肺(fei)(fei)(fei)組織中的(de)(de)(de)(de)炎(yan)(yan)性(xing)(xing)浸潤(run)減(jian)輕，肺(fei)(fei)(fei)泡結(jie)構趨于正(zheng)常化(hua)(hua)。這(zhe)些(xie)結(jie)果(guo)表(biao)(biao)明普(pu)(pu)克(ke)(ke)魯(lu)(lu)胺可(ke)(ke)以(yi)通(tong)(tong)(tong)過降低促(cu)炎(yan)(yan)因(yin)子(zi)的(de)(de)(de)(de)水(shui)平(ping)，維持免疫(yi)穩(wen)態，減(jian)少小鼠(shu)急(ji)性(xing)(xing)肺(fei)(fei)(fei)損傷。

總結(jie)來說(shuo)，這(zhe)項研(yan)究揭(jie)示了普(pu)克(ke)(ke)魯胺(an)(an)調節免(mian)疫反應的(de)潛(qian)在機制，也進一步說(shuo)明普(pu)克(ke)(ke)魯胺(an)(an)不僅對輕中癥(zheng)新冠(guan)患(huan)者有(you)效，而且是重癥(zheng)新冠(guan)患(huan)者的(de)有(you)效治療藥物。

關于普克魯胺

普(pu)(pu)克(ke)魯胺(an)(an)作(zuo)(zuo)為ACE2 （血管緊張(zhang)素轉換酶2）和(he)(he)TMPRSS2（跨膜蛋(dan)白(bai)(bai)酶絲氨(an)酸2）抑制劑，可以(yi)用于新(xin)(xin)(xin)冠(guan)(guan)的(de)(de)臨床(chuang)治療。普(pu)(pu)克(ke)魯胺(an)(an)對新(xin)(xin)(xin)冠(guan)(guan)感(gan)(gan)染的(de)(de)整個周(zhou)期包括早期和(he)(he)中(zhong)后(hou)期均有很好的(de)(de)治療療效。在(zai)新(xin)(xin)(xin)冠(guan)(guan)感(gan)(gan)染的(de)(de)早期（輕、中(zhong)癥患者(zhe)(zhe)），普(pu)(pu)克(ke)魯胺(an)(an)通過(guo)下調新(xin)(xin)(xin)冠(guan)(guan)病毒(du)入侵宿主細(xi)胞的(de)(de)兩個關鍵蛋(dan)白(bai)(bai)（ACE2和(he)(he)TMPRSS2）的(de)(de)表達水平，阻止(zhi)新(xin)(xin)(xin)冠(guan)(guan)病毒(du)入侵宿主細(xi)胞。在(zai)新(xin)(xin)(xin)冠(guan)(guan)感(gan)(gan)染的(de)(de)中(zhong)后(hou)期（重癥患者(zhe)(zhe)），普(pu)(pu)克(ke)魯胺(an)(an)通過(guo)調節宿主免疫(yi)和(he)(he)炎癥相關信(xin)號(hao)通路(lu)(lu)，其主要(yao)作(zuo)(zuo)用機制是(shi)通過(guo)NF-κb通路(lu)(lu)以(yi)及上調Nrf-2蛋(dan)白(bai)(bai)表達并提(ti)高其對響應(ying)元件的(de)(de)結合活性、從而調節多條炎癥相關的(de)(de)信(xin)號(hao)通路(lu)(lu)，抑制新(xin)(xin)(xin)冠(guan)(guan)肺炎導致的(de)(de)炎癥因(yin)子如IL-6和(he)(he)TNF-α分泌等，阻止(zhi)細(xi)胞因(yin)子風(feng)(feng)暴的(de)(de)發生風(feng)(feng)險，從而在(zai)體(ti)內減(jian)輕機體(ti)免疫(yi)炎癥反應(ying)和(he)(he)組織損傷，有效改善重癥新(xin)(xin)(xin)冠(guan)(guan)患者(zhe)(zhe)的(de)(de)癥狀。

關于開拓藥業

開拓藥(yao)(yao)業(ye)成立于2009年(nian)，專(zhuan)注發(fa)展潛(qian)在(zai)"best-in-class"和(he)(he)"first-in-class"創(chuang)(chuang)(chuang)新(xin)藥(yao)(yao)物的(de)(de)研(yan)發(fa)及(ji)(ji)產(chan)業(ye)化(hua)，致(zhi)力(li)成為創(chuang)(chuang)(chuang)新(xin)療(liao)法研(yan)究、開發(fa)及(ji)(ji)商業(ye)化(hua)的(de)(de)領(ling)(ling)軍企業(ye)。公(gong)司(si)(si)(si)經過多年(nian)的(de)(de)發(fa)展，以(yi)雄(xiong)激(ji)(ji)素受體(AR)相關疾病(bing)為核心，研(yan)發(fa)多通道產(chan)品組合(he)，產(chan)品覆蓋全球高發(fa)病(bing)率癌(ai)癥(zheng)及(ji)(ji)其它未滿足臨(lin)床需求(qiu)的(de)(de)疾病(bing)領(ling)(ling)域，包(bao)括新(xin)冠肺(fei)炎、前(qian)列腺癌(ai)、乳腺癌(ai)、肝癌(ai)、脫發(fa)和(he)(he)痤瘡等(deng)。開拓藥(yao)(yao)業(ye)前(qian)瞻性布局了(le)包(bao)含(han)小分子創(chuang)(chuang)(chuang)新(xin)藥(yao)(yao)、生物創(chuang)(chuang)(chuang)新(xin)藥(yao)(yao)及(ji)(ji)聯(lian)合(he)療(liao)法的(de)(de)多元化(hua)產(chan)品管(guan)線(xian)，包(bao)括7款正在(zai)開展臨(lin)床研(yan)究的(de)(de)產(chan)品，如兩款雄(xiong)激(ji)(ji)素受體(AR)拮抗(kang)劑、ALK-1單(dan)抗(kang)、AR-PROTAC化(hua)合(he)物、PD-L1/TGFβ雙(shuang)靶點抗(kang)體、mTOR激(ji)(ji)酶靶向(xiang)抑(yi)制(zhi)劑和(he)(he)Hedgehog抑(yi)制(zhi)劑，以(yi)及(ji)(ji)正在(zai)進行臨(lin)床前(qian)研(yan)究的(de)(de)ALK-1/VEGF雙(shuang)抗(kang)和(he)(he)c-Myc抑(yi)制(zhi)劑等(deng)。公(gong)司(si)(si)(si)在(zai)全球擁有(you)已獲得及(ji)(ji)申請中的(de)(de)80多項專(zhuan)利，多個項目被列為國家(jia)十(shi)二五、十(shi)三五"重大新(xin)藥(yao)(yao)創(chuang)(chuang)(chuang)制(zhi)"專(zhuan)項。2020年(nian)5月22日，開拓藥(yao)(yao)業(ye)正式在(zai)香(xiang)港聯(lian)合(he)交易所(suo)有(you)限(xian)公(gong)司(si)(si)(si)主板掛牌(pai)上市，股票代(dai)碼：9939.HK。歡(huan)迎(ying)訪(fang)問公(gong)司(si)(si)(si)網(wang)站：www.kintor.com.cn