優赫得?在華獲批作為首個針對HER2低表達轉移性乳腺癌的抗HER2靶向療法

阿斯利康（中國）

2023-07-12 19:02 8793

重塑HER2乳腺癌治療分型，HER2低表達乳腺癌患者也有望獲益

上海2023年7月(yue)12日 /美通社/ -- 今日，由阿斯利康和第一三共(gong)聯合開發(fa)(fa)和商(shang)業(ye)化(hua)的(de)優(you)赫得®（英文商(shang)品名：Enhertu® ，通用名：注射用德曲妥珠單抗(kang)）獲得中國(guo)國(guo)家藥品監督管理局正式批(pi)準，本品單藥適用于治療既往(wang)在(zai)轉移(yi)性(xing)疾病階(jie)段接受過至(zhi)少一種系統治療的(de)，或在(zai)輔助化(hua)療期間或完成輔助化(hua)療之后(hou)6個月內復發(fa)(fa)的(de)，不可(ke)切除或轉移(yi)性(xing)HER2低(di)表達（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）成人乳腺癌患者(zhe)。

德(de)曲妥珠(zhu)單抗(kang)是由阿斯利康和(he)第一(yi)(yi)三(san)共(gong)聯合開發和(he)商業化的(de)一(yi)(yi)款獨(du)特設計靶向HER2的(de)抗(kang)體偶(ou)聯藥(yao)物(wu) (ADC)。這是繼(ji)2023年2月首次在華(hua)獲批(pi)單藥(yao)治療(liao)既往接受過一(yi)(yi)種或(huo)一(yi)(yi)種以上(shang)抗(kang)HER2藥(yao)物(wu)治療(liao)的(de)不可切除(chu)或(huo)轉移性(xing)HER2陽性(xing)成人(ren)乳腺癌患(huan)者(zhe)后，新一(yi)(yi)代ADC藥(yao)物(wu)德(de)曲妥珠(zhu)單抗(kang)在中國獲批(pi)的(de)又一(yi)(yi)重磅適應(ying)癥。該獲批(pi)療(liao)法為國內首個(ge)有(you)助于HER2低表達轉移性(xing)乳腺癌患(huan)者(zhe)延(yan)緩(huan)疾病進展和(he)延(yan)長生(sheng)存期的(de)創新靶向療(liao)法，有(you)望重塑HER2乳腺癌分型(xing)和(he)治療(liao)。

此次獲批是基于DESTINY-Breast04?Ⅲ期臨床試驗的積極結果。試驗結果顯示，無論HER2表達水平如何（IHC 1+ 和 IHC 2+/ISH-），德曲妥珠單抗在HR陽性或HR陰性、HER2低表達轉移性乳腺癌患者的總體試驗人群中均展示出一致的療效。在針對所有患者基于BICR的PFS分析中，德曲妥珠單抗相比化療將患者的疾病進展或死亡風險降低了50%（PFS HR 0.50；95% CI：0.40-0.63；p<0.001）。研究結果還顯示，德曲妥珠單抗相比化療將患者的死亡風險降低了36%（OS HR 0.64；95% CI：0.49-0.84；p=0.001），中位總生存期增加了6個月以上。^[1]

乳腺癌是威脅全球女性健康的第一大惡性腫瘤，2020年中國確診乳腺癌病例已接近42萬^[2]，其中，HER2低表達的乳腺癌患者占全部類型的45% ~ 55%^[3]，但由于缺乏針對性的靶向治療選擇， HER2低表達的患者常被確診為HER2陰性乳腺癌^[3]，而在傳統治(zhi)療(liao)手段下，患者的生(sheng)(sheng)存時間和生(sheng)(sheng)存質量仍(reng)面臨諸多挑戰。

中國工程院院士、中國醫學科學院學部委員、國家癌癥中心/中國醫學科學院腫瘤醫院藥物臨床試驗研究中心（GCP）主任徐兵河教授表示："有約一半的(de)(de)乳(ru)(ru)腺(xian)(xian)癌(ai)(ai)患(huan)者(zhe)(zhe)是(shi)HER2低表(biao)達(da)，HER2低表(biao)達(da)在當前(qian)的(de)(de)乳(ru)(ru)腺(xian)(xian)癌(ai)(ai)診療(liao)中(zhong)(zhong)是(shi)比較新穎的(de)(de)領(ling)域。因此，為(wei)這部分患(huan)者(zhe)(zhe)提供(gong)個體化的(de)(de)抗HER2治(zhi)療(liao)，對于重塑乳(ru)(ru)腺(xian)(xian)癌(ai)(ai)治(zhi)療(liao)格局具有重要(yao)意義。此次(ci)ADC藥(yao)物德曲(qu)妥珠(zhu)單抗在中(zhong)(zhong)國(guo)獲批(pi)，告別了HER2陽性(xing)和陰性(xing)二(er)分法(fa)時代，為(wei)HER2低表(biao)達(da)乳(ru)(ru)腺(xian)(xian)癌(ai)(ai)患(huan)者(zhe)(zhe)提供(gong)了全新的(de)(de)治(zhi)療(liao)選擇(ze)，我們非常期待這一創新藥(yao)物能(neng)夠讓(rang)更多中(zhong)(zhong)國(guo)乳(ru)(ru)腺(xian)(xian)癌(ai)(ai)患(huan)者(zhe)(zhe)從中(zhong)(zhong)獲益。"

阿斯利康全球執行副總裁、國際業務及中國總裁王磊表示："新一代ADC藥物(wu)德曲妥珠單(dan)抗此次在華獲批(pi)第(di)二個適(shi)應(ying)癥(zheng)，不(bu)僅為(wei)HER2低表達轉移性乳(ru)腺(xian)癌(ai)患者(zhe)帶來(lai)了新的治愈希望(wang)，更(geng)(geng)有(you)望(wang)開啟乳(ru)腺(xian)癌(ai)精準治療(liao)新時代。扎根(gen)中(zhong)(zhong)(zhong)國(guo)30年來(lai)，阿斯利康始終(zhong)秉承(cheng)‘科學(xue)至上(shang)，以患者(zhe)為(wei)中(zhong)(zhong)(zhong)心'的價值觀，持續不(bu)斷(duan)地為(wei)中(zhong)(zhong)(zhong)國(guo)廣大患者(zhe)帶來(lai)高質有(you)效(xiao)的創新藥物(wu)，我們也將持續攜手多(duo)方共同探索乳(ru)腺(xian)癌(ai)的全病程管理解決方案，幫助(zhu)更(geng)(geng)多(duo)患者(zhe)提(ti)升(sheng)五年生存率，助(zhu)力‘健康中(zhong)(zhong)(zhong)國(guo)2030'目標(biao)早日實現(xian)。"

阿斯利康全球高級副總裁、全球研發中國中心總裁何靜博士表示："阿斯利康不斷致力于研發改變生命的藥物，我們的研發管線也是從不同的角度去設計和構建。此次DESTINY-Breast04的試驗結果給藥物研發科學家、臨床醫生、患者都帶來了莫大的鼓舞，該試驗的成功不僅是首個在HER2低表達乳腺癌方面的突破，更是拓展了我們對于抗HER2治療的認知，為后續研發提供了更加廣闊的思路，也為更多乳腺癌患者帶來治愈希望。未來，我們將繼續立足自主研發與外部合作的雙向優勢，通過打造更全面的乳腺癌產品管線，造福更多乳腺癌患者。"

基于 DESTINY-Breast04試驗的結果，目前ASCO和NCCN指南均將德曲妥珠單抗作為HER2 低表達晚期乳腺癌患者的優選治療推薦^[4],[5]，同時2023ESMO指南進(jin)一步明確了(le)德曲(qu)妥珠單抗的臨床應用場(chang)景^[6]。截至目前，德曲(qu)妥珠單抗(kang)在(zai)超過40個(ge)國家被批準(zhun)用于治療(liao)不可(ke)切除或(huo)轉移性HER2低表達（IHC 1+ 或(huo) IHC 2+/ISH-）乳(ru)腺(xian)癌(ai)成人患者(zhe)，這些患者(zhe)既往在(zai)轉移階段接受過一(yi)種系統治療(liao)，或(huo)在(zai)輔助化(hua)療(liao)期間或(huo)完成后六個(ge)月(yue)內出現疾病復發。

關于乳腺癌和HER2低表達

乳腺癌是最常見的癌癥，也是全球癌癥相關死亡的主要原因之一^[8]。在全球范圍內，2020年有超過200萬的乳腺癌患者，近68.5萬例死亡^[8]。在中國，乳腺癌是女性群體中最常見的癌癥，2020年確診乳腺癌病例已接近42萬^[2]。2020年，中國乳腺癌死亡人數接近12萬，約占全球乳腺癌死亡人數的18%^[8]。

HER2是一種酪氨酸激酶受體促生長蛋白，是乳腺癌腫瘤中表達的眾多生物標志物之一^[9]。在過去，HER2陽性癌癥是指HER2表達量為IHC 3+ 或 IHC 2+/ISH+，而HER2陰性癌癥是指HER2表達量為IHC 0、IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-^[10]。然而，在所有乳腺癌中，約有一半是HER2 低表達乳腺癌（IHC1+ 或 IHC 2+/ISH-）^{[10],[11],[12]}。在HR陽性和HR陰性疾病中都會出現HER2低表達^[13]。

此前，HER2低表達(da)的患者在接受內分泌治(zhi)療或化療后，有效的治(zhi)療選擇(ze)有限。但(dan)隨著德曲妥珠單抗的獲(huo)批，HER2低表達(da)腫瘤患者有望接受HER2靶向治(zhi)療。

關于DESTINY-Breast04

DESTINY-Breast04 是一(yi)項全球性、隨機、開(kai)放(fang)標(biao)簽、注冊 III 期試驗，評估德曲(qu)妥珠單抗（5.4 mg/kg）與醫生(sheng)選擇的化療(liao)（卡(ka)培他濱(bin)、艾日布林、吉西(xi)他濱(bin)、紫(zi)杉(shan)醇(chun)或白蛋白結(jie)合(he)型(xing)紫(zi)杉(shan)醇(chun)），對已接(jie)受(shou)過一(yi)種或兩種化療(liao)方案的不可切除(chu)和(he)/或轉移性HR 陽性或HR 陰性HER2低(di)表達(da)乳腺癌患者(zhe)的療(liao)效(xiao)和(he)安全性。患者(zhe)按 2:1 隨機分配接(jie)受(shou)德曲(qu)妥珠單抗或化療(liao)。

DESTINY-Breast04的(de)(de)(de)(de)(de)主要(yao)終(zhong)點(dian)是(shi)基(ji)(ji)于(yu)(yu)盲法獨立中央審查（BICR）的(de)(de)(de)(de)(de)HR陽性(xing)患(huan)者的(de)(de)(de)(de)(de)PFS。關鍵(jian)次要(yao)終(zhong)點(dian)包括所有(you)隨(sui)機患(huan)者（無(wu)(wu)論 HR 狀態如何）基(ji)(ji)于(yu)(yu) BICR 的(de)(de)(de)(de)(de) PFS、HR 陽性(xing)患(huan)者的(de)(de)(de)(de)(de) OS 和(he)所有(you)隨(sui)機患(huan)者（無(wu)(wu)論 HR 狀態）的(de)(de)(de)(de)(de) OS。其他次要(yao)終(zhong)點(dian)包括基(ji)(ji)于(yu)(yu)研究(jiu)者評(ping)估(gu)的(de)(de)(de)(de)(de) PFS、基(ji)(ji)于(yu)(yu) BICR 和(he)研究(jiu)者評(ping)估(gu)的(de)(de)(de)(de)(de)反應持續時間和(he)安全性(xing)。結果(guo)顯(xian)示(shi)，無(wu)(wu)論患(huan)者HR狀態如何，德曲(qu)妥珠單(dan)抗治(zhi)療組PFS和(he)OS均獲得具有(you)統計學意(yi)義(yi)和(he)臨(lin)床(chuang)意(yi)義(yi)的(de)(de)(de)(de)(de)改善。

DESTINY-Breast04在亞洲、歐洲和北美洲的多個中心招(zhao)募了大約557名患者。該(gai)試(shi)驗的更多信(xin)息，請訪問(wen) ClinicalTrials.gov。

關于德曲妥珠單抗

德(de)曲(qu)妥(tuo)珠單(dan)抗(kang)是(shi)一款靶向HER2的ADC，采用第一三共專有(you)的DXd ADC技術設計，是(shi)第一三共腫(zhong)瘤產品(pin)組合中的領(ling)先ADC，也是(shi)阿(a)斯利康ADC科(ke)學(xue)平(ping)臺中最先進的項目。德(de)曲(qu)妥(tuo)珠單(dan)抗(kang)由人源化抗(kang)HER2單(dan)克隆抗(kang)體通過(guo)穩定的可裂解四(si)肽(tai)連接(jie)子與拓(tuo)撲異構酶-I抑制(zhi)劑（喜(xi)樹(shu)堿類衍生(sheng)物DXd）連接(jie)組成。

關于德曲妥珠單抗臨床研發計劃

評估德曲妥(tuo)珠單抗(kang)單藥在多種HER2靶向癌(ai)癥(zheng)（包(bao)括(kuo)乳腺癌(ai)、胃癌(ai)、肺癌(ai)和結直腸癌(ai)等）中(zhong)的療(liao)(liao)效和安全(quan)性(xing)的全(quan)面研發計劃正在全(quan)球范圍內進行。聯合免疫治療(liao)(liao)等其他抗(kang)腫瘤治療(liao)(liao)的試驗也在進行中(zhong)。

德曲(qu)妥珠單(dan)抗用于乳腺癌(ai)、非小細胞肺癌(ai)和胃癌(ai)的(de)上(shang)市申請目前(qian)正在不同國家和地區處于審評中(zhong)。

關于與第一三共合作

2019年3月(yue)，第一(yi)三共(gong)與阿斯利康(kang)達成全球合(he)作(zuo)，在除日(ri)本以外(wai)的市場（第一(yi)三共(gong)擁有日(ri)本獨家代理權）共(gong)同開發和商(shang)業化德(de)曲妥(tuo)珠(zhu)單(dan)抗（靶向(xiang)HER2 ADC），并(bing)于(yu)2020年7月(yue)雙方再次(ci)就共(gong)同開發和商(shang)業化datopotamab deruxtecan（DS-1062a；靶向(xiang)TROP2 ADC）達成合(he)作(zuo)。第一(yi)三共(gong)負責德(de)曲妥(tuo)珠(zhu)單(dan)抗和datopotamab deruxtecan的生產和供(gong)應。

關于阿斯利康在乳腺癌領域的研究

隨著(zhu)對乳腺癌(ai)生物學的日(ri)益了解，阿斯利康開始挑戰和重新定(ding)義(yi)乳腺癌(ai)的分(fen)類(lei)及臨床治(zhi)療(liao)模式，以提供給患者所需(xu)的更為(wei)精準而有(you)效(xiao)的治(zhi)療(liao)方案(an)。阿斯利康雄心勃(bo)勃(bo)，希望有(you)朝一日(ri)可以消除乳腺癌(ai)這(zhe)一致死病因(yin)。

阿斯利康研(yan)發(fa)了一(yi)系列已獲批或(huo)有望獲批的藥(yao)物(wu)，通過(guo)多種機(ji)制應對(dui)乳腺癌(ai)腫瘤微環境的生物(wu)多樣性(xing)。

憑借德曲(qu)妥珠單抗(kang)，一種靶(ba)向(xiang)HER2的抗(kang)體偶(ou)聯藥(yao)物，阿斯利(li)康和第一三共的目標(biao)是改(gai)善先前治(zhi)療的HER2陽性和HER2低表(biao)達(da)轉移性乳腺癌的結(jie)果，并正在探索(suo)其在更早線乳腺癌患者(zhe)中的治(zhi)療潛力。

在(zai)HR陽(yang)性(xing)乳(ru)腺(xian)癌(ai)中，阿(a)(a)斯利康繼續持續依托基石藥物氟(fu)維司群和戈舍瑞林以改善患者的(de)(de)預后，并旨在(zai)通過 ngSERD camizestrant和AKT激(ji)酶(mei)抑制劑capivasertib重(zhong)塑HR陽(yang)性(xing)乳(ru)腺(xian)癌(ai)治療。同時，阿(a)(a)斯利康與第一三共(gong)合作，正在(zai)探索和評估 TROP2靶向(xiang)ADC datopotamab deruxtecan的(de)(de)療效(xiao)。

PARP抑制劑奧拉帕利是一種靶向治療選擇，已在攜帶BRCA胚系突變的HER2陰性早期和轉移性乳腺癌患者中開展臨床研究研究并獲得陽性的研究結果。阿斯利康和默沙東將持續推動奧拉帕利在BRCA胚系突變的(de)早期和轉移性乳腺癌患者中的(de)治療可及性。此(ci)外，阿斯利(li)康第二(er)代PARP抑制(zhi)劑(ji)(ji)AZD5305也(ye)已經進入臨床研究，旨(zhi)在進一步探(tan)索PARP抑制(zhi)劑(ji)(ji)在乳腺癌中治療潛能。

為(wei)了滿足(zu)三陰性乳腺癌患者對更(geng)多(duo)治(zhi)療選擇的迫(po)切(qie)需求(qiu)，阿斯(si)利(li)康正在(zai)(zai)評估(gu)AKT激酶(mei)抑制劑capivasertib與化療聯用(yong)、datopotamab deruxtecan單(dan)藥或與度(du)伐利(li)尤單(dan)抗(kang)聯用(yong)的治(zhi)療效果。此外，也在(zai)(zai)評估(gu)度(du)伐利(li)尤單(dan)抗(kang)與奧拉(la)帕利(li)、德曲妥珠單(dan)抗(kang)等與其他腫瘤藥物聯合(he)用(yong)藥的療效和(he)安全性。

關于阿斯利康

阿斯(si)(si)利(li)康（LSE/STO/Nasdaq: AZN）是一家(jia)科學至上的(de)(de)全(quan)球(qiu)生(sheng)物(wu)制藥(yao)企業，專注于研發、生(sheng)產及(ji)營銷處方類藥(yao)品，重點關注腫瘤、罕(han)見病以(yi)及(ji)包括心血管腎臟及(ji)代(dai)謝、呼吸(xi)及(ji)免疫在內的(de)(de)生(sheng)物(wu)制藥(yao)等領(ling)域。阿斯(si)(si)利(li)康全(quan)球(qiu)總部(bu)位(wei)于英國(guo)劍橋，業務遍布世界 100 多個國(guo)家(jia)，創新藥(yao)物(wu)惠(hui)及(ji)全(quan)球(qiu)數百萬患者。更(geng)多信息，請訪問。

關于阿斯利康中國

阿斯(si)(si)利(li)(li)(li)康自 1993 年進入中(zhong)國(guo)以來，專注中(zhong)國(guo)患者需求(qiu)最(zui)迫(po)切(qie)的(de)治療(liao)領域(yu)，包括腫(zhong)瘤、心血管、腎臟、代謝、呼吸、消化、罕(han)見病、疫苗抗體及自體免疫等，已將近 40 種創新(xin)藥物帶到中(zhong)國(guo)。阿斯(si)(si)利(li)(li)(li)康中(zhong)國(guo)總部(bu)及全(quan)(quan)球(qiu)研發(fa)中(zhong)國(guo)中(zhong)心位于上海，并在(zai)無(wu)錫、泰州(zhou)、青島(dao)分別建立全(quan)(quan)球(qiu)生(sheng)(sheng)產供應基地，已向約(yue) 80 個(ge)全(quan)(quan)球(qiu)市場輸送(song)優質藥品。近年來，公司分別在(zai)北(bei)京、廣州(zhou)、杭州(zhou)、成都、青島(dao)設立區域(yu)總部(bu)。阿斯(si)(si)利(li)(li)(li)康還攜手合作伙伴，通過打(da)造(zao)包括中(zhong)國(guo)智(zhi)慧健(jian)康創新(xin)中(zhong)心（CCiC）、國(guo)際(ji)生(sheng)(sheng)命(ming)科學創新(xin)園（iCampus）、阿斯(si)(si)利(li)(li)(li)康中(zhong)金(jin)醫療(liao)產業(ye)基金(jin)在(zai)內的(de)創新(xin)"三駕(jia)馬車"，構建多元化的(de)國(guo)際(ji)創新(xin)健(jian)康生(sheng)(sheng)態圈(quan)，共同(tong)促進區域(yu)經(jing)濟(ji)以及大(da)健(jian)康行業(ye)的(de)長足(zu)發(fa)展。今天，中(zhong)國(guo)已經(jing)發(fa)展成為阿斯(si)(si)利(li)(li)(li)康全(quan)(quan)球(qiu)第二大(da)市場。

聲明
本文涉及未(wei)在中國獲批(pi)的(de)產品(pin)或者適應癥，阿(a)斯利康不推薦(jian)任何未(wei)被批(pi)準的(de)藥品(pin)使用。

參考文獻：

Modi S, Jacot W, Yamashita T, Sohn J, Vidal M, Tokunaga E, Tsurutani J, Ueno NT, Prat A, Chae YS, Lee KS, Niikura N, Park YH, Xu B, Wang X, Gil-Gil M, Li W, Pierga JY, Im SA, Moore HCF, Rugo HS, Yerushalmi R, Zagouri F, Gombos A, Kim SB, Liu Q, Luo T, Saura C, Schmid P, Sun T, Gambhire D, Yung L, Wang Y, Singh J, Vitazka P, Meinhardt G, Harbeck N, Cameron DA; DESTINY-Breast04 Trial Investigators. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2022 Jul 7;387(1):9-20. doi: 10.1056/NEJMoa2203690. Epub 2022 Jun 5. PMID: 35665782.
Cao, Wei; Chen, Hong-Da; Yu, Yi-Wen; Li, Ni; Chen, Wan-Qing. Changing profiles of cancer burden worldwide and in China: a secondary analysis of the global cancer statistics 2020. Chinese Medical Journal 134(7):p 783-791, April 5, 2021.
郭晴,張劍.HER2低表達乳腺癌的靶向治療研究進展[J].中國癌癥志,2023,33(02):181-190.DOI:10.19401/j.cnki.1007-3639.2023.02.012.
Shanu Modi, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs treatment of physician's choice (TPC) in patients (pts)with HER2-low, hormone receptor-positive (HR+) unresectable and/or metastatic breastcancer (mBC): Exploratory biomarker analysis of DESTINY-Breast04. 2023 ASCO Abstract1020.
2022.V4版NCCN乳腺癌指南
G Curigliano, L Castelo-Branco, A Gennari,, et al. ESMO Metastatic Breast Cancer Living Guidelines, v1.1 May 2023.
中國抗癌協會國際醫療與交流分會, 中國醫師協會腫瘤醫師分會乳腺癌學組. 人表皮生長因子受體2低表達乳腺癌臨床診療共識(2022版) [J] . 中華腫瘤雜志, 2022, 44(12) : 1288-1295. DOI: 10.3760/cma.j.cn-00623.
Sung H, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021; 10.3322/caac.21660.
Iqbal N, et al. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) in Cancers: Overexpression and Therapeutic Implications. Mol Biol Int. 2014; 852748.
Schettini F, et al. Clinical, pathological, and PAM50 gene expression features of HER2-low breast cancer. npj Breast Cancer. 2021; 7:1; .
Schalper K, et al. A retrospective population-based comparison of HER2 immunohistochemistry and fluorescence in situ hybridization in breast carcinomas. Arch Pathol Lab Med. 2014; 138: 213-19.
Denkert C, et al. Clinical and molecular characteristics of HER2-low-positive breast cancer: pooled analysis of individual patient data from four prospective, neoadjuvant clinical trials. 2021. Lancet Oncol; 22: 1151-61.
Miglietta F, et al. Evolution of HER2-low expression from primary to recurrent breast cancer. NPJ Breast Cancer. 2021; 7: 137; 10.1038/s41523-021-00343-4.