北京2019年(nian)4月(yue)25日(ri) /美通社(she)/ -- 陸道(dao)培醫學(xue)團隊利(li)用基因(yin)組測序和分析(xi)鑒定出(chu)急性(xing)早幼粒白(bai)血病中一種特(te)殊形式的 NPM1-RARG-NPM1 基因(yin)融合，論文(wen)于4月(yue)18日(ri)發表于國際學(xue)術期刊 British Journal of Cancer。

急性早幼粒細胞白血病 (APL) 曾經是(shi)極兇險，死亡率(lv)極高的(de)(de)(de)一(yi)(yi)種白(bai)血病(bing)類型，但(dan)現(xian)在(zai)已經變成治愈(yu)率(lv)最高的(de)(de)(de)白(bai)血病(bing)。這一(yi)(yi)進步(bu)主要(yao)得益于靶(ba)向藥物全(quan)反式維甲酸 (ATRA) 和(he)砷劑(ji)(ji)的(de)(de)(de)發現(xian)和(he)應用。APL患者(zhe)具(ju)有特征性的(de)(de)(de) t(15;17)(q22;q12) 染(ran)色(se)體易位和(he) PML-RARA 融合基因(yin)。PML-RARA 既(ji)是(shi)分(fen)子病(bing)因(yin)又是(shi)治療(liao)靶(ba)點，已被做為 APL 的(de)(de)(de)診斷依(yi)據。ATRA 通過靶(ba)向作(zuo)用于 PML-RARA 蛋白(bai)的(de)(de)(de) RARA（維甲酸受體α）部分(fen)誘(you)導腫瘤細胞分(fen)化，砷劑(ji)(ji)通過靶(ba)向作(zuo)用于 PML-RARA 蛋白(bai)的(de)(de)(de) PML 部分(fen)促(cu)進腫瘤細胞凋(diao)亡。陸(lu)道培院士首先發現(xian)用精制雄黃（硫化砷）治療(liao) APL 有卓越療(liao)效，并且進一(yi)(yi)步(bu)要(yao)求在(zai)陸(lu)道培醫院對初診的(de)(de)(de) PML-RARA 陽性的(de)(de)(de) APL 要(yao)做到“百不(bu)失一(yi)(yi)”，為 APL 的(de)(de)(de)精準診治做出(chu)了卓越貢獻。

臨床診治過程中仍發(fa)現有少(shao)數病(bing)例雖形態(tai)學(xue)表(biao)現為典型的(de) APL，但對 ATRA 或(huo)砷劑治療反(fan)應不佳。這(zhe)部分(fen)患(huan)者多無 PML-RARA 融合基(ji)因，如(ru)果不能被準確診斷，極易(yi)被誤診并貽(yi)誤治療。而對這(zhe)部分(fen)患(huan)者的(de)關鍵分(fen)子病(bing)因的(de)研究，也對改善其療效具有重要(yao)意(yi)義。

近期，陸道培醫院的基因組學分析團隊運用綜合的基因組測序和分析，在臨床對砷劑和 ATRA 耐藥的 APL 患者中鑒定出了一種新的 NPM1-RARG-NPM1 融合基因，并從分子機制上解釋了患者的發病機制、形態學特征和治療反應。該融(rong)合(he)基因(yin)導致 NPM1 蛋白功能異常(chang)和細(xi)胞(bao)(bao)分(fen)化(hua)受損，同時 RARG（維甲(jia)酸受體(ti)γ）基因(yin)異常(chang)也導致造血細(xi)胞(bao)(bao)分(fen)化(hua)停滯在(zai)早幼粒階段。所研究的患(huan)者(zhe)因(yin)為特殊的形式導致丟失了 RARG 蛋白的部分(fen)保守結構域，導致對(dui) ATRA 耐藥。而(er) RARG 的伙伴(ban)基因(yin)是 NPM1 而(er)非 PML，使患(huan)者(zhe)因(yin)無砷(shen)劑結合(he)位點而(er)對(dui)砷(shen)劑耐藥。

本研究由陸道培醫院分子醫學室和哈爾濱醫科大學附屬第二醫院血液內科合作完成，陸道培醫院分子醫學團隊承擔了基因組分析和相關致病機制分析工作。這是國際上首次報道 NPM1 和 RARG 融合導致 APL 發生，并且是首次報道嵌合融合形式的融合基因。若不進行基因組(zu)分析，這種(zhong)嵌合形式的融合很難(nan)被發現(xian)。該發現(xian)有助于對(dui)臨床不典型的 APL 的進一步認識和研究。

陸道培醫院分子醫學室自(zi)2017年成立(li)基(ji)因(yin)組(zu)(zu)學分析(xi)團隊以來，已經培養(yang)和建(jian)立(li)了(le)成熟的基(ji)因(yin)組(zu)(zu)學分析(xi)隊伍和分析(xi)流(liu)程，為(wei)血液病(bing)基(ji)因(yin)組(zu)(zu)研究奠定了(le)人才和隊伍基(ji)礎，并(bing)且為(wei)部分患者提(ti)供了(le)有益的臨床診療建(jian)議。

論文的第一作者是陸道培醫院分子醫學室的陳雪博士。陳雪是北(bei)京(jing)(jing)大學(xue)(xue)(xue)(xue)醫(yi)學(xue)(xue)(xue)(xue)部內科學(xue)(xue)(xue)(xue)（血(xue)(xue)液病(bing)）專(zhuan)業博士，曾獲北(bei)京(jing)(jing)大學(xue)(xue)(xue)(xue)學(xue)(xue)(xue)(xue)術創新(xin)獎(jiang)和教育部博士研究生(sheng)國(guo)家獎(jiang)學(xue)(xue)(xue)(xue)金。現(xian)為北(bei)京(jing)(jing)醫(yi)學(xue)(xue)(xue)(xue)檢驗(yan)(yan)學(xue)(xue)(xue)(xue)會(hui)(hui)(hui)血(xue)(xue)液和體液檢驗(yan)(yan)學(xue)(xue)(xue)(xue)分(fen)(fen)會(hui)(hui)(hui)委(wei)員(yuan)(yuan)、河北(bei)檢驗(yan)(yan)醫(yi)學(xue)(xue)(xue)(xue)診(zhen)斷(duan)學(xue)(xue)(xue)(xue)會(hui)(hui)(hui)血(xue)(xue)液疾病(bing)檢驗(yan)(yan)診(zhen)斷(duan)專(zhuan)業委(wei)員(yuan)(yuan)會(hui)(hui)(hui)委(wei)員(yuan)(yuan)、美(mei)國(guo)血(xue)(xue)液學(xue)(xue)(xue)(xue)會(hui)(hui)(hui) (ASH) 會(hui)(hui)(hui)員(yuan)(yuan)、美(mei)國(guo)人類遺傳(chuan)(chuan)學(xue)(xue)(xue)(xue)會(hui)(hui)(hui) (ASHG) 會(hui)(hui)(hui)員(yuan)(yuan)、中國(guo)遺傳(chuan)(chuan)學(xue)(xue)(xue)(xue)會(hui)(hui)(hui)遺傳(chuan)(chuan)咨詢分(fen)(fen)會(hui)(hui)(hui) (CBGC) 會(hui)(hui)(hui)員(yuan)(yuan)、《國(guo)際檢驗(yan)(yan)醫(yi)學(xue)(xue)(xue)(xue)雜志》特(te)邀(yao)審(shen)稿(gao)專(zhuan)家。

現主要負責血液病融合基因和基因表達分析項目的應用和持續改進，以及血液系統遺傳病相關研究工作，也是分子醫學室基因組分析團隊的主要成員之一。已于 Nature Medicine、British Journal of Cancer、Clinical Genetics 等國內外學術期刊發(fa)表論文30余篇，在美國人類遺傳(chuan)學年會(hui)(hui)、日本血液(ye)學年會(hui)(hui)、韓國腫瘤學會(hui)(hui)年會(hui)(hui)和(he)全(quan)國血液(ye)學年會(hui)(hui)做口頭(tou)發(fa)言(yan)和(he)壁報交流10余次，并(bing)多次獲會(hui)(hui)議優秀論文獎(jiang)勵。

本文共(gong)同通訊作(zuo)者是北京陸道培血(xue)液病研究(jiu)院副院長、陸道培醫院病理和(he)檢驗(yan)醫學科劉紅(hong)星主任和(he)哈(ha)爾(er)濱醫科大學附屬第二醫院血(xue)液內科王巍(wei)主任。

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