美國奧蘭多2019年12月10日 /美通社/ -- 阿斯利康于12月7日(ri)公布了ELEVATE TN III期臨床試驗的中期分析結果。試驗結果顯示，與苯丁酸氮芥與(yu)obinutuzumab（標準化學免疫療法）聯合療法相比，Calquence（acalabrutinib）與obinutuzumab聯用或作為單一療法，均能顯著改善初治慢性淋巴細胞白血病（CLL）患者的無進展生存期（PFS）[1]。
在2019年美國血液學會年會上，由獨立審查委員會（IRC）評估的結果已對外公布，結果顯示，在28.3個月的中位隨訪期內，與苯丁酸氮芥與obinutuzumab聯合療法相比，Calquence與obinutuzumab聯用或作為單一療法，分別可以將患者疾病進展或死亡風險降低90%與80%[1]。
在一項探索性分析中，針對大多數具有預先定義的高風險疾病特征的患者亞組，Calquence聯合療法或單藥療法均能持續改善患者的無進展生存期，這些疾病特征包括未突變的免疫球蛋白重鏈可變基因（IGHV）、del（11q）以及復雜的染色體組型。總體而言，在ELEVATE TN試驗中所觀察到的Calquence的安全性與耐受性特征與其已知特征保持一致[1]。
阿斯利康腫瘤研發部執行副總裁José Baselga表示：“在獲得美國、澳大利亞與加拿大的監管批準后，這些完整結果的公布進一步證明了Calquence是慢性淋巴細胞白血病患者的全新治療選擇，具備顯著的療效與良好的耐受性。這些結果還提供了事后分析數據，首次發現在隨機試驗中將obinutuzumab與Calquence之類的(de)BTK抑(yi)制(zhi)(zhi)劑聯用，與BTK抑(yi)制(zhi)(zhi)劑單藥療法相比(bi)的(de)潛在無進展(zhan)生存期獲(huo)益(yi)。”
作為ELEVATE TN試驗(yan)的(de)主要(yao)作者，癌癥研(yan)(yan)究所研(yan)(yan)究主任Willamette Valley和美國腫瘤網絡血(xue)液學研(yan)(yan)究醫學主任Jeff Sharman博(bo)士表示：“在ELEVATE TN試驗(yan)中，我們將Calquence與一種(zhong)常用的(de)化學免疫治(zhi)(zhi)療方案進行了比較。詳細結果顯示，Calquence使得初治(zhi)(zhi)慢性淋巴細胞白血(xue)病患者的(de)無進展(zhan)生存期(qi)獲得了具有臨床意義的(de)改善，同時保持了已知的(de)藥(yao)物耐受性與安全性。這些結果令人鼓舞。因為，對(dui)于這個患者群(qun)體來說，他們面臨著多種(zhong)合并癥，同時藥(yao)物耐受性是治(zhi)(zhi)療的(de)關鍵因素。”
以下是由IRC評估的ELEVATE TN試驗關鍵療效結果概述，患者中位隨訪時間為28.3個月[1]：
在苯丁酸氮芥與obinutuzumab聯合療法組中，有14.1%的患者由于不良事件（AEs）導致治療中止。而在Calquence單藥組以及與obinutuzumab聯合療法組中，相應比例分別為8.9%和11.2%[1]。
在包含Calquence的兩個治療組中，有79%的患者在兩年多的隨訪期中仍接受Calquence單藥療法。在Calquence聯合療法組（n=178）中，任何級別最常見的不良事件（≥30%）包括頭痛（39.9%）、腹瀉（38.8%）與中性粒細胞減少（31.5%）。在Calquence單藥治療組（n=179）中，任何級別最常見的不良事件（≥30%）包括頭痛（36.9%）和腹瀉（34.6%）。在苯丁酸氮芥與obinutuzumab組（n=169）中，任何級別最常見的不良事件（≥30%）包括中性粒細胞減少（45.0%）、輸注相關反應（39.6%）和惡心（31.4%）[1]。
這些發現以及此前針對復發或難治性慢性淋巴細胞白血病患者的ASCEND III期臨床試驗的報道數據為Calquence近期獲得的多項批準提供了支撐。Calquence已獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）與澳大利亞藥品管理局的批準，用于治療慢性淋巴細胞白血病成人患者或者小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）成人患者。同時，Calquence也已獲得加拿大衛生局的批準，用于治療慢性淋巴細胞白血病[2]。
關于Calquence
Calquence目前已在美國與澳大(da)利亞獲批用于治(zhi)療(liao)慢(man)性淋(lin)巴(ba)(ba)細(xi)胞白血病(bing)（CLL）成人患者或者小(xiao)淋(lin)巴(ba)(ba)細(xi)胞淋(lin)巴(ba)(ba)瘤（SLL）成人患者。同時，Calquence在加拿大(da)獲批用于治(zhi)療(liao)慢(man)性淋(lin)巴(ba)(ba)細(xi)胞白血病(bing)。
在美國、加拿大(da)、澳(ao)大(da)利亞、巴西(xi)、卡塔(ta)爾、阿(a)聯酋(qiu)、墨西(xi)哥、阿(a)根(gen)廷、新(xin)加坡、智利與印度，Calquence已獲批(pi)治(zhi)療(liao)此前至(zhi)少接受過(guo)一種療(liao)法的(de)套細胞淋(lin)巴瘤（MCL）成人患者。在美國，Calquence通過(guo)加速審批(pi)渠道(dao)獲批(pi)用于治(zhi)療(liao)MCL。針對經治(zhi)MCL患者的(de)未來(lai)獲批(pi)情況將取決于驗證性(xing)試驗中對臨床益處的(de)驗證與確(que)認(ren)。
Calquence是一種Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制劑，通過共價結合BTK，抑制其活性[2][3][4][5]。在B細胞中，BTK的信號可以激活B細胞增殖、運輸、趨化和粘附所必須的通路[2]。
作為一個(ge)全面的(de)(de)(de)臨床研發項目(mu)的(de)(de)(de)一部(bu)分，阿斯利康(kang)和(he)Acerta制藥目(mu)前正贊助23個(ge)臨床試驗(yan)對Calquence進行(xing)評(ping)估(gu)。Calquence被研究用(yong)于(yu)多種B細胞血液腫(zhong)瘤(liu)(liu)，包括CLL、MCL、彌漫(man)性大B細胞淋巴瘤(liu)(liu)、Waldenstrom巨球(qiu)蛋白血癥(zheng)、濾泡性淋巴瘤(liu)(liu)、多發性骨髓瘤(liu)(liu)及其(qi)它血液學惡性腫(zhong)瘤(liu)(liu)。針對CLL的(de)(de)(de)幾項III期臨床試驗(yan)正在進行(xing)中(zhong)，其(qi)中(zhong)，ASCEND，ELEVATE TN和(he)ELEVATE-RR（ACE-CL-006）用(yong)于(yu)評(ping)估(gu)比較(jiao)acalabrutinib與(yu)依魯(lu)替尼治(zhi)療(liao)先前治(zhi)療(liao)的(de)(de)(de)高風險CLL患者的(de)(de)(de)表現，以及ACE-CL-311用(yong)于(yu)評(ping)估(gu)acalabrutinib聯合維奈托克(ke)和(he)/或(huo)obinutuzumab用(yong)于(yu)既(ji)往未治(zhi)療(liao)的(de)(de)(de)、無17p缺失(shi)或(huo)TP53突(tu)變的(de)(de)(de)CLL患者的(de)(de)(de)表現。
關于ELEVATE TN
ELEVATE TN（ACE-CL-007）是一項隨機，多中心，開放標簽的III期臨床試驗，在既往未接受治療的CLL患者中開展，旨在評估Calquence單用或與obinutuzumab聯用相對于苯丁酸氮芥與obinutuzumab聯用的安全性和療效。研究中，535例患者被隨機分為三組（1:1:1）：第一組接受苯丁酸氮芥+obinutuzumab聯合治療，第二組接受Calquence（100mg每日2次，直至疾病進展）+obinutuzumab聯合治療，第三組接受Calquence單藥療法（100mg每日2次，直至疾病進展）[1][6]。
主要終點為Calquence和obinutuzumab聯合治療組與苯丁酸氮芥和obinutuzumab聯合治療組之間患者無進展生存期的對比。關鍵的次要終點為獨立審查委員會（IRC）評估的Calquence單藥治療組與苯丁酸氮芥和obinutuzumab聯合治療組之間患者無進展生存期的對比。其他次要終點包括客觀緩解率、至下次治療的時間與總生存期[1][6]。
關于慢性淋巴細胞白血病
慢性淋巴細胞白血病（CLL）是成人中最常見的白血病類型，每年估計全球新發病例為105,000例，美國每年新發病例為20,720例，治療效果不斷提升的同時，預計患病率也在增加[7][8][9][10]。在CLL中，骨髓中過多的血液干細胞分化成異常的淋巴細胞，而這些異常細胞難以對抗感染[7]。隨著異常細胞數量的增加，健康紅細胞、白細胞和血小板的空間減少[7]，這可能導致貧血、感染和出血[7]。通(tong)過BTK介導的B細胞受體信(xin)號傳(chuan)導是發生CLL的必(bi)需通(tong)路之一。
參考文獻
[1] Sharman JP, et al. ELEVATE TN: Phase 3 Study of Acalabrutinib Combined with Obinutuzumab (O) or Alone vs O Plus Chlorambucil (Clb) in Patients (Pts) With Treatment-Naive Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL). Abstract 31 at: American Society of Hematology 2019 Annual Meeting and Exposition. Available online. Accessed November 2019. |
[2] CALQUENCE® (acalabrutinib) [prescribing information]. Wilmington, DE; AstraZeneca Pharmaceuticals LP; 2019. |
[3] Wu J, Zhang M & Liu D. Acalabrutinib (ACP-196): a selective second-generation BTK inhibitor. J Hematol Oncol. 2016;9(21). |
[4] Khan Y & O’Brien S. Acalabrutinib and its use in treatment of chronic lymphocytic leukemia. Future Oncol. 2018;15(6). |
[5] Byrd JC, et al. Acalabrutinib (ACP-196) in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med. 2016; 374:323-332. |
[6] ClinicalTrials.gov. Elevate CLL TN: Study of Obinutuzumab + Chlorambucil, Acalabrutinib (ACP-196) + Obinutuzumab, and Acalabrutinib in Subjects With Previously Untreated CLL. NCT02475681. Available online. Accessed November 2019. |
[7] National Cancer Institute. Chronic Lymphocytic Leukemia Treatment (PDQ®)–Patient Version. Available online. Accessed November 2019. |
[8] Global Burden of Disease Cancer Collaboration. Global, Regional, and National Cancer Incidence, Mortality, Years of Life Lost, Years Lived With Disability, and Disability-Adjusted Life-Years for 29 Cancer Groups, 1990 to 2016. JAMA Oncol. 2018;4(11):1553-1568. |
[9] American Cancer Society. Key Statistics for Chronic Lymphocytic Leukemia. Available online. Accessed November 2019. |
[10] Jain N, et al. Prevalence and Economic Burden of Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) in the Era of Oral Targeted Therapies. Blood. 2015;126:871. |
