上海2021年3月23日 /美通社/ -- 近日，領星與中山大學第一附屬醫院張弩教授合作撰寫(xie)學術論文“Circular RNA-encoded oncogenic E-cadherin variant promotes glioblastoma tumorigenicity through activation of EGFR–STAT3 signalling”，發表于“Nature Cell Biology”，IF：20.042。

研究背景（Background）

膠質母細(xi)胞瘤（GBM）是一(yi)種常(chang)見的、惡性腦部神經(jing)腫瘤，其中約50%的患者攜(xie)帶驅動基因EGFR突變。

CirRNAs通(tong)常代指閉合環狀RNAs，已有(you)研(yan)究表明部分(fen)circRNA能(neng)夠(gou)翻譯成(cheng)蛋白，參與調控神經發育等過程。然(ran)而，有(you)關circRNA調控GBM發生的研(yan)究較為(wei)缺乏。

本(ben)研究(jiu)中，作者鑒定出膠質(zhi)母細(xi)胞(bao)瘤中高表達的環狀RNA（circ-E-Cadherin），其編碼的蛋白能夠(gou)特(te)異性激活EGFR-STAT3促進GBM的發生。

研究結果（Results）

1，Circ-E-Cad能夠翻譯成蛋白，且在GBM中高表達

作者(zhe)分別(bie)通過10組(zu)配對的(de)腫(zhong)瘤組(zu)織(zhi)及(ji)癌旁對照(zhao)組(zu)織(zhi)的(de)轉錄(lu)組(zu)測(ce)序、核糖(tang)體印記測(ce)序分析，鑒定出Circ-E-Cad在腫(zhong)瘤組(zu)織(zhi)及(ji)PDO（Patient Derived Organoid）中高表(biao)達。同(tong)時，circ-E-Cad高表(biao)達腫(zhong)瘤患者(zhe)生存期更短。

進一步(bu)通過分析，作者發現Circ-E-Cad能夠翻譯成(cheng)由(you)254氨(an)基酸(suan)組成(cheng)的蛋(dan)白質，其末(mo)端(duan)由(you)14個特異(yi)的氨(an)基酸(suan)組成(cheng)。

2，Circ-E-Cad參與調控腫瘤的發生

作者分(fen)別(bie)在GSCH2S中(zhong)構(gou)建circ-E-Cad過表達細(xi)胞(bao)系(xi)，在GSC387和(he)GSC4121中(zhong)構(gou)建circ-E-Cad敲減細(xi)胞(bao)系(xi)。通過細(xi)胞(bao)學實驗(yan)證實circ-E-Cad與(yu)腫瘤細(xi)胞(bao)的(de)干性相(xiang)關，提示其參與(yu)調(diao)控了腫瘤的(de)發生。

3，Circ-E-Cad作為分泌蛋白，其C端與EGFR的CR2結構域結合

為了探(tan)究(jiu)circ-E-Cad具體(ti)的調控機制，作(zuo)者完成了circ-E-Cad末端(duan)蛋白(bai)的體(ti)外純化，通過截斷體(ti)等實(shi)驗發(fa)現(xian)其(qi)C端(duan)能夠特異(yi)性的結(jie)合EGFR的CR2結(jie)構域。

4，Circ-E-Cad是一種不依賴表皮生長因子的激活通路

已知EGFR能(neng)夠受到表皮生長因(yin)子EGF的(de)刺激，作者分別使(shi)用EGF和circ-E-Cad與細胞孵育(yu)，發現EGF并不能(neng)激活下游STAT3等蛋白磷(lin)酸化(hua)(hua)，而circ-E-Cad則能(neng)夠激活STAT3的(de)磷(lin)酸化(hua)(hua)，這說明circ-E-Cad是一種不依賴于EGF的(de)信號途徑。

5，靶向Circ-E-Cad能夠增強抗EGFR抗腫瘤活性

最(zui)后，作者分別探究了EGFR抑制(zhi)劑(ji)(ji)(ji)、circ-E-Cad抑制(zhi)劑(ji)(ji)(ji)的(de)(de)抗腫瘤活性。體內(nei)實(shi)驗結果證實(shi)，單獨(du)使用circ-E-Cad抑制(zhi)劑(ji)(ji)(ji)組(zu)的(de)(de)抗腫瘤效果明顯優于單獨(du)使用EGFR抑制(zhi)劑(ji)(ji)(ji)組(zu)。同時，當兩種抑制(zhi)劑(ji)(ji)(ji)同時使用時，具有最(zui)好的(de)(de)抗腫瘤活性。

研究結論（Conclusions）

本研究中，作者闡述(shu)了(le)環狀RNA編碼的蛋白（circ-E-Cad）通過激(ji)活EGFR-STAT3信號通路(lu)調(diao)控膠質母細胞瘤的發生。此(ci)外，circ-E-Cad抑制劑(ji)與(yu)EGFR靶向藥物(wu)聯合治(zhi)療(liao)有(you)望成為腦(nao)膠質瘤治(zhi)療(liao)方案。

參考文獻(xian)（References）：

1. Reifenberger, G. et al. Advances in the molecular genetics of gliomas—implications for classification and therapy. Nat Rev Clin Oncol. 14, 434–452 (2017).

2. Aldape, K. et al. Challenges to curing primary brain tumours. Nat Rev Clin Oncol. 16, 509–520 (2019).

3. Neftel, C. et al. An integrative model of cellular states, plasticity, and genetics for glioblastoma. Cell 178, 835–849.e21 (2019).

4. Kristensen, L.S. et al. The biogenesis, biology and characterization of circular RNAs. Nat Rev Genet. 20, 675–691 (2019).

5. Vo, J. N. et al. The landscape of circular RNA in cancer. Cell 176, 869–881. e13 (2019).

6. Comeau, S. R., Gatchell, D. W., Vajda, S. & Camacho, C. J. ClusPro: a fully automated algorithm for protein–protein docking. Nucleic Acids Res. 32, W96–W99 (2004).

7. Garrett, T. P. et al. Crystal structure of a truncated epidermal growth factor receptor extracellular domain bound to transforming growth factor alpha. Cell 110, 763–773 (2002).

8. Wells, A. et al. Ligand-induced transformation by a noninternalizing epidermal growth factor receptor. Science 247, 962–964 (1990).

9. Mellinghoff, I. K. et al. Molecular determinants of the response of glioblastomas to EGFR kinase inhibitors. N Engl J Med. 353, 2012–2024 (2005).