導(dao)語：臨床(chuang)試驗結(jie)果顯示，普那布林聯合納(na)武利尤單抗和(he)伊匹(pi)木單抗用于治療小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）的(de)(de)安全性和(he)耐受性良好，并(bing)在療效上體現了(le)驚人的(de)(de)效果，整(zheng)體ORR高達(da)(da)46%，而PD-1/L1治療失敗患者亞組(zu)的(de)(de)ORR也達(da)(da)到了(le)43%，治療持續時間可達(da)(da)18個月。

紐約2021年(nian)(nian)5月24日 /美(mei)通社/ -- 萬(wan)春醫藥（NASDAQ：BYSI）一(yi)家專(zhuan)注于(yu)開發(fa)新型抗(kang)癌(ai)療法(fa)的全球性生物(wu)制藥公(gong)司(si)，宣布將在2021年(nian)(nian)6月4日至8日舉辦的2021ASCO年(nian)(nian)會上，報(bao)告公(gong)司(si)藥物(wu)研發(fa)管(guan)線中的核心產品普那(nei)布林最(zui)新的五(wu)項研究(jiu)成果(guo)。

美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會是臨床腫瘤領域最重要(yao)、最為權威的學術交流年度盛會之(zhi)一。屆時，大會將會匯集全球優秀(xiu)的腫瘤學專家一起分(fen)享探(tan)討當前國際(ji)最前沿的臨(lin)床腫瘤學科研成果(guo)和(he)治(zhi)療(liao)技術。受(shou)疫情影響，2021年會議改(gai)為線上(shang)進行。

其中，特(te)別值(zhi)得一提的是“普那布(bu)林聯合納武(wu)利尤單抗和伊匹(pi)木單抗治(zhi)療復發(fa)性小細胞(bao)(bao)肺癌(ai)患者的I期臨床(chuang)試驗(yan)”，該研究入選了(le)“肺癌(ai)—非小細胞(bao)(bao)肺癌(ai)—局部-區域(yu)/小細胞(bao)(bao)/其他胸部癌(ai)癥(zheng)專(zhuan)場(chang)”壁報(bao)展示。相關研究結果摘要已(yi)經在(zai)ASCO官網(wang)在(zai)線公(gong)布(bu)（）。

三聯免疫方案在SCLC二三線治療中獲得重大突破

該臨床研(yan)(yan)究(jiu)由萬春醫藥和BMS聯合支持，在Big Ten Cancer Research Consortium中開展(zhan)研(yan)(yan)究(jiu)（BTCRC-LUN17-127）。該研(yan)(yan)究(jiu)為劑(ji)量遞增(zeng)的(de)Ⅰ期(qi)研(yan)(yan)究(jiu)，采用了(le)3+3設計，入組接受既往鉑類(lei)化療(liao)（±PD-1/ L1）時(shi)或之(zhi)后有進展(zhan)的(de)小細胞肺癌患者（不限(xian)分期(qi)）。主(zhu)要目的(de)是確(que)定劑(ji)量限(xian)制(zhi)性(xing)毒性(xing)（DLT）和Ⅱ期(qi)推薦劑(ji)量（RP2D）。

2018年9月至2020年11月期(qi)間(jian)，研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)入組17例(li)小(xiao)細(xi)胞肺(fei)癌患(huan)者，1例(li)撤回知(zhi)情同意，未(wei)接(jie)受(shou)研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)治療。入組患(huan)者的(de)中位年齡為59歲（43～78歲），其中女性9例(li)（56%），10例(li)（63%）既往(wang)曾接(jie)受(shou)檢查點抑制(zhi)劑(ji)（CPI）。

在(zai)接受研(yan)(yan)究(jiu)治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)的(de)16例(li)(li)(li)患者中(zhong)，8例(li)(li)(li)接受了普那布林1級(ji)劑量（20mg/㎡）的(de)治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)，8例(li)(li)(li)接受普那布林2級(ji)劑量（30mg/㎡）的(de)治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)，30mg/㎡劑量被確定(ding)為RP2D。研(yan)(yan)究(jiu)未報告治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)相(xiang)關的(de)死亡病例(li)(li)(li)。常見AEs（不良(liang)藥(yao)物反應(ying)）包括(kuo)結腸炎、轉氨酶(mei)和(he)脂肪酶(mei)升高，均在(zai)使用類固醇(chun)治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)后痊愈，無后遺癥。

接受二線治療(liao)（鉑類(lei)藥物失(shi)(shi)敗(bai)）的(de)(de)6例患(huan)(huan)(huan)者(zhe)ORR為50%，其(qi)中三名(ming)患(huan)(huan)(huan)者(zhe)部分緩解(jie)（PR），目標病灶的(de)(de)最(zui)佳(jia)腫(zhong)瘤減少(shao)率分別為100%、53%和(he)45%。另外一(yi)組接受三線治療(liao)（鉑類(lei)藥物和(he)PD-1/ PD-L1失(shi)(shi)敗(bai)）的(de)(de)7例患(huan)(huan)(huan)者(zhe)ORR為43%，其(qi)中3例患(huan)(huan)(huan)者(zhe)PR，最(zui)佳(jia)的(de)(de)腫(zhong)瘤減少(shao)率分別為78%、75%和(he)52%。這3名(ming)PR患(huan)(huan)(huan)者(zhe)的(de)(de)PFS（無(wu)進展生存期(qi)）分別為3個(ge)月(yue)、5個(ge)月(yue)（仍在治療(liao)中）和(he)18個(ge)月(yue)。

普那布林是一種First-In-Class選擇性(xing)(xing)免疫(yi)調節(jie)微管結合(he)劑（SIMBA），通過誘(you)導樹突狀(zhuang)細胞成(cheng)熟(shu)，激活T細胞發(fa)揮免疫(yi)抗(kang)(kang)腫瘤(liu)作用。本項臨床(chuang)試(shi)驗結果表明，普那布林聯合(he)納武(wu)利尤單(dan)(dan)抗(kang)(kang)和(he)(he)伊(yi)匹木單(dan)(dan)抗(kang)(kang)的(de)安全性(xing)(xing)和(he)(he)耐受(shou)(shou)性(xing)(xing)良(liang)好，并具有良(liang)好的(de)有效性(xing)(xing)信(xin)(xin)號(hao)(hao)（ORR：46%）。在(zai)既往接受(shou)(shou)抗(kang)(kang)PD-1/L1抗(kang)(kang)體治(zhi)療(liao)失敗(bai)的(de)患(huan)者中的(de)研究結果顯示，聯合(he)治(zhi)療(liao)能夠使患(huan)者對(dui)檢查(cha)點(dian)抑(yi)制劑（CPI）治(zhi)療(liao)重新和(he)(he)持續應答（ORR：43%，1個PR病人治(zhi)療(liao)持續時間(jian)達18個月(yue)）。后續將(jiang)對(dui)接受(shou)(shou)過CPI治(zhi)療(liao)的(de)復發(fa)性(xing)(xing)小細胞肺癌患(huan)者進行Ⅱ期臨床(chuang)研究，以確(que)定三聯免疫(yi)方案的(de)臨床(chuang)活性(xing)(xing)和(he)(he)降(jiang)低(di)免疫(yi)毒性(xing)(xing)的(de)初步信(xin)(xin)號(hao)(hao)。

小細胞肺癌免疫治療任重道遠

小細(xi)胞(bao)肺(fei)(fei)癌(ai)是嚴重威脅患者生命健康的(de)常見(jian)惡性(xing)腫瘤之一(yi)(yi)。小細(xi)胞(bao)肺(fei)(fei)癌(ai)是一(yi)(yi)種(zhong)侵襲(xi)性(xing)強(qiang)、快速倍增、易發(fa)生廣泛轉移的(de)腫瘤，雖然僅(jin)占肺(fei)(fei)癌(ai)患者總數的(de)13-15%，但惡性(xing)程度較高，多數患者預后(hou)不良。吉林省腫瘤醫院(yuan)2014年～2016年的(de)統計(ji)數據(ju)顯示(shi)，中(zhong)國小細(xi)胞(bao)肺(fei)(fei)癌(ai)患者占總體肺(fei)(fei)癌(ai)患者的(de)18%～20%左右。

小細胞肺癌可分為局限期小細胞肺癌（LS-SCLC）和廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）。小細胞肺癌倍增時間短，病情進展迅速，早期出現轉移，盡管小細胞肺癌對放化療敏感，但復發耐藥的發生不可避免，目前以依托泊苷和鉑類藥物為基礎的一線治療仍是絕大多數LS-SCLC患者的標準治療方案，在過去三十年中，小細胞肺癌的治療幾乎毫無進展。因此改善小細胞肺癌的治療一直是臨床面臨的棘手問題。同時現在關于小細胞肺癌的免疫臨床研究中，使用納武利尤單抗/+伊匹木單抗的ORR是10%~23%， PFS為1.4-2.6個月 ^[1] 。

在二線治療方面，CheckMate-331研究顯示，相比化療，納武利尤單抗二線治療ES-SCLC未明顯改善患者OS（7.5個月vs8.4個月，HR=0.86）^[2]。在三線治療方面，納武利尤單抗和帕博利珠單抗雖已獲批用于ES-SCLC三線及以后線治療，但缺乏預測療效和毒性的生物標記物，加上治療費用高，阻礙了患者的臨床用藥，而且治療對患者生存改善有限，患者總生存期（OS）僅為8個月左右^[3]。

CheckMate-451研究顯示，與安慰劑相比，納武利尤單抗+伊匹木單抗用于化療進展后ES-SCLC患者的維持治療未能顯著延長OS，納武利尤單抗單藥維持治療也未改善患者OS^[4]。一項旨在評估(gu)不同劑(ji)量與給藥(yao)方(fang)案的(de)納(na)武(wu)(wu)利(li)(li)(li)尤單抗(kang)單藥(yao)治療和(he)納(na)武(wu)(wu)利(li)(li)(li)尤單抗(kang)與伊匹木(mu)單抗(kang)聯合(he)治療，對于晚(wan)期(qi)(qi)或(huo)轉移性實體(ti)瘤(liu)的(de)安全性和(he)療效的(de)多中心(xin)開放標(biao)簽的(de)Ⅰ/Ⅱ期(qi)(qi)臨(lin)床研(yan)究顯示，納(na)武(wu)(wu)利(li)(li)(li)尤單抗(kang)/+伊匹木(mu)單抗(kang)未能進(jin)一步提高(gao)患者總(zong)生存。

腫瘤免疫激活療法有望成為免疫治療新基石，未來可期

正如前述，盡管已有(you)的(de)(de)免疫療(liao)法在小細胞肺癌的(de)(de)治療(liao)方面取得了(le)部(bu)分進(jin)展，但在確定最佳治療(liao)策(ce)略和預測(ce)生物(wu)標志物(wu)以(yi)及接受檢(jian)查點抑制劑（CPI）治療(liao)后進(jin)展患者制定有(you)效的(de)(de)治療(liao)策(ce)略方面仍有(you)大(da)量(liang)待研究(jiu)的(de)(de)工作。

為了使更(geng)多(duo)小細(xi)胞肺癌(ai)患者獲益(yi)，萬(wan)春醫藥基于(yu)既往普那布林(lin)(lin)聯合納武利(li)尤單(dan)抗(kang)(kang)(kang)研究(jiu)的(de)(de)(de)優異結果(guo)，以及(ji)普那布林(lin)(lin)聯合納武利(li)尤單(dan)抗(kang)(kang)(kang)和伊(yi)匹(pi)木(mu)單(dan)抗(kang)(kang)(kang)臨床中表現出(chu)的(de)(de)(de)良好的(de)(de)(de)安全性和耐受性，最(zui)終確定(ding)了本臨床研究(jiu)的(de)(de)(de)三聯免疫治(zhi)療(liao)方案，即普那布林(lin)(lin)+納武利(li)尤單(dan)抗(kang)(kang)(kang)+伊(yi)匹(pi)木(mu)單(dan)抗(kang)(kang)(kang)。

“小細(xi)胞肺(fei)癌(ai)(ai)仍(reng)然代表(biao)著巨(ju)大的(de)(de)醫(yi)療需求(qiu)未得到滿足的(de)(de)領域(yu)。這項(xiang)研(yan)究(jiu)(jiu)支持以下假設：在(zai)納武利尤單抗+伊匹(pi)木單抗方(fang)案中添加普那布林(lin)可以顯著提高2/3線小細(xi)胞肺(fei)癌(ai)(ai)的(de)(de)應答(da)(da)率。這項(xiang)研(yan)究(jiu)(jiu)規模較小，但(dan)即使是以前(qian)對檢查點抑(yi)制(zhi)劑失敗或(huo)產(chan)生耐藥(yao)性(xing)的(de)(de)患(huan)者，也具有持久的(de)(de)應答(da)(da)和較高的(de)(de)腫(zhong)瘤縮小率。該研(yan)究(jiu)(jiu)還研(yan)究(jiu)(jiu)了(le)與免(mian)疫相關(guan)的(de)(de)AEs，令人(ren)振奮的(de)(de)是，我們的(de)(de)假設支持普那布林(lin)由(you)于PDE-4抑(yi)制(zhi)作用而可以減(jian)少(shao)這些限制(zhi)治療的(de)(de)AEs。”羅伯特·伍德·約翰遜(xun)醫(yi)學(xue)院助理教授Jyoti Malhotra說(shuo)。

萬春醫藥首席執行官黃嵐博士說：“普那布林是全球首個刺激樹突狀細胞成熟，增強抗原遞呈的免疫小分子藥物，有望成為PD-1/L1以外免疫治療的新基石。普那布林與PD-1/L1+CTLA-4的聯用，可以增強抗原生成和抗原遞呈給T細胞。這是一項概念驗證性研究，將普那布林定位為現有和新興IO方案的基石，以提高應答率，逆轉耐受性，降低免疫相關的AEs，最終使更多患者獲益。”

參考文獻：

有關此(ci)試驗（NCT03575793）的更(geng)多信息，請訪問：