紐約2021年6月1日 /美通社/ -- 萬春醫藥（NASDAQ：BYSI）一家專注于開發新型免疫抗腫瘤療法的全球性制藥公司，今日宣布公司核心產品“注射用普那布林濃溶液”的新藥上市申請（NDA）已正式獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）受理（NDA215340），本次申請的適應癥是用于化療導致的重度中性粒細胞減少癥（CIN）；同時，普那布林被FDA納入“優先審評”（Priority review）。
優先審評通常適用于能明顯改善重大疾病的治療、預防或診斷的在研療法。此前，普那布林已于2020年9月獲得中、美藥監機構授予的“突破性治療品種”“突破性療法認定”（BTD），該認定旨在加快潛在新藥的開發和審評。一般來說，FDA的“優先審評”將新藥NDA的上市標準審評時間從受理之日起的10個月縮短至6個月。根據處方藥企業付費法案【注1】，FDA將在2021年11月30日前完成(cheng)對普那布林該(gai)NDA的審查(cha)。
此前不久(jiu)，萬春醫(yi)藥(yao)基于(yu)(yu)普那布(bu)(bu)林(lin)的國際多中心III期臨(lin)床試驗PROTECTIVE-2研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)結(jie)果(guo)，同步向(xiang)中、美藥(yao)監機(ji)構提交了NDA，申請(qing)將普那布(bu)(bu)林(lin)與(yu)聚乙二(er)醇化重組人(ren)粒細(xi)胞刺激因子聯合應用，用于(yu)(yu)成(cheng)年非髓性惡性腫瘤患者化療導(dao)致的中性粒細(xi)胞減少癥（CIN）。根據PROTECTIVE-2研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)公布(bu)(bu)的結(jie)果(guo)，在CIN的預防方(fang)面，普那布(bu)(bu)林(lin)與(yu)培非格(ge)(ge)司(si)亭(ting)的聯合治(zhi)療顯著優于(yu)(yu)當前的培非格(ge)(ge)司(si)亭(ting)單藥(yao)標準治(zhi)療，該項關鍵臨(lin)床研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)在主要和所有關鍵次要終點(dian)方(fang)面均都達(da)到優效性。
聯合治療開創了CIN預防的新紀元
無論是(shi)(shi)在一線(xian)還(huan)是(shi)(shi)后(hou)線(xian)治療(liao)，化(hua)療(liao)依然是(shi)(shi)當前的(de)(de)(de)癌癥標準治療(liao)方(fang)案中不(bu)(bu)可或缺的(de)(de)(de)組成部分。CIN是(shi)(shi)化(hua)療(liao)最常見的(de)(de)(de)副(fu)作用之一，其發生(sheng)(sheng)與(yu)化(hua)療(liao)直(zhi)接殺傷人體細胞（腫瘤細胞或正常細胞）的(de)(de)(de)作用機制有(you)關(guan)(guan)，是(shi)(shi)化(hua)療(liao)損害造血系統后(hou)出(chu)現的(de)(de)(de)共性問(wen)題，與(yu)癌癥類型無關(guan)(guan)。CIN不(bu)(bu)僅能(neng)夠引發直(zhi)接威脅(xie)患者生(sheng)(sheng)命的(de)(de)(de)感染，還(huan)能(neng)夠導致(zhi)化(hua)療(liao)相對(dui)劑量強度（RDI）的(de)(de)(de)降低，進而影響(xiang)化(hua)療(liao)獲(huo)益導致(zhi)生(sheng)(sheng)存期縮短(duan)。臨(lin)床不(bu)(bu)良結局的(de)(de)(de)發生(sheng)(sheng)率與(yu)CIN的(de)(de)(de)嚴重程度（重度）和持續時間密切相關(guan)(guan)。
1. 突破性：普那布林與培非格(ge)司亭聯合治療(liao)(liao)以(yi)完全避免重(zhong)(zhong)度(du)CIN發(fa)生為(wei)治療(liao)(liao)目(mu)標(biao)，與以(yi)縮短重(zhong)(zhong)度(du)中性(xing)粒細胞持續時間（DSN）為(wei)目(mu)標(biao)的G-SCF標(biao)準治療(liao)(liao)相比(bi)，是一種質的突破，是CIN適應癥治療(liao)(liao)上自1991年Neupogen獲(huo)批以(yi)來又一個重(zhong)(zhong)要(yao)的里程碑(bei)事件。而DSN=0則代表(biao)了該類CIN治療(liao)(liao)的最終極目(mu)標(biao)，標(biao)志著治療(liao)(liao)獲(huo)益(yi)最大化，也(ye)同時代表(biao)徹底(di)消除與重(zhong)(zhong)度(du)CIN相關的臨(lin)床(chuang)不(bu)良結局(ju)發(fa)生的可(ke)能性(xing)。監管(guan)部門和行業(ye)專家認為(wei)：與CIN治療(liao)(liao)傳統的DSN終點相比(bi)，DSN=0的百分比(bi)改(gai)善具有更高的臨(lin)床(chuang)價值，并且在現有治療(liao)(liao)背景下也(ye)更為(wei)敏(min)感。
2. 優效性：作為CIN適(shi)應(ying)癥現(xian)有的(de)標準治(zhi)療，培(pei)非(fei)格司亭并未完(wan)全滿足臨(lin)床需求，Protective 2的(de)研究結果顯示，與標準治(zhi)療相比，普那布林與培(pei)非(fei)格司亭聯合治(zhi)療在主要(yao)終(zhong)點和所有的(de)關鍵次要(yao)終(zhong)點都達到了(le)優效性，顯著填補了(le)臨(lin)床需求的(de)空白。
主要終點（第一周期中未發生4級中性粒細胞減少癥的患者百分比）：
關鍵次要終點：
探索性終點 - 第1周期嚴重中性粒細胞減少癥的持續時間（PN, ANC<0.1×109/L）：
3. 安全性：與單藥治(zhi)(zhi)療(liao)相(xiang)比，聯(lian)(lian)合(he)治(zhi)(zhi)療(liao)不(bu)僅沒有增(zeng)加額外的(de)毒(du)性(xing)，反(fan)而將4級安全性(xing)事件發生率降低了許多(duo)，真正(zheng)起到了增(zeng)效減(jian)毒(du)的(de)作用。聯(lian)(lian)合(he)治(zhi)(zhi)療(liao)安全性(xing)事件的(de)嚴重程度在(zai)整體(ti)上也(ye)呈現出從高級別向(xiang)低級別轉(zhuan)換的(de)趨(qu)勢。在(zai)耐(nai)受性(xing)方面，聯(lian)(lian)合(he)治(zhi)(zhi)療(liao)整體(ti)耐(nai)受性(xing)良好(hao)，在(zai)骨痛、血小板減(jian)少和生活質量等多(duo)個方面顯示出有臨床意(yi)義的(de)改善(shan)的(de)趨(qu)勢。
4級AE發生率：聯合治療組（58.6%）比單藥治療組（80.0%）更低，p=0.0006；
更值得關(guan)注的是，普那布(bu)林作(zuo)為(wei)全球(qiu)首個能夠刺(ci)激樹突狀細(xi)(xi)胞成(cheng)熟，增(zeng)強抗(kang)(kang)原(yuan)(yuan)遞(di)呈，T細(xi)(xi)胞活化的免疫(yi)小分子(zi)藥物，有望(wang)成(cheng)為(wei)繼(ji)PD-1/L1之后又(you)一(yi)重(zhong)磅(bang)級免疫(yi)抗(kang)(kang)腫(zhong)瘤(liu)(liu)基石(shi)性藥物。普那布(bu)林與PD-1/L1+CTLA-4/傳統(tong)的放(fang)化療聯用，可以(yi)增(zeng)強抗(kang)(kang)原(yuan)(yuan)生成(cheng)并將抗(kang)(kang)原(yuan)(yuan)遞(di)呈給T細(xi)(xi)胞，共(gong)同構(gou)成(cheng)全周(zhou)期調控(kong)腫(zhong)瘤(liu)(liu)免疫(yi)的“超級雞尾(wei)酒(jiu)療法”。該治療方案的多(duo)項國(guo)際多(duo)中心臨床試驗(yan)正在籌劃和(he)進行中，最新的數據將于近期在ASCO年(nian)會上公布(bu)。
普那布(bu)林在作用機制、時(shi)間、特(te)點以(yi)及激活(huo)免(mian)疫方(fang)面的(de)獨特(te)性，使其同時(shi)被中國和美國認定為具(ju)有“突(tu)(tu)破性”的(de)CIN治(zhi)療(liao)(liao)(liao)藥物。有理由相(xiang)信(xin)，普那布(bu)林將不僅在CIN治(zhi)療(liao)(liao)(liao)方(fang)面帶來了“0”的(de)突(tu)(tu)破，還將通(tong)過(guo)與化療(liao)(liao)(liao)和/或腫瘤(liu)免(mian)疫治(zhi)療(liao)(liao)(liao)聯合應(ying)用帶來更大的(de)突(tu)(tu)破。
萬(wan)春醫藥CEO兼首(shou)席科學家黃嵐(lan)博士表示：“我們(men)很高(gao)(gao)(gao)興FDA接(jie)受了(le)普那(nei)布林(lin)的(de)(de)首(shou)個適應癥NDA，并且授予(yu)了(le)‘優先審評(ping)’資格，這(zhe)(zhe)是我們(men)在2021年(nian)(nian)(nian)的(de)(de)關鍵里程牌之一。本次NDA提(ti)交是萬(wan)春醫藥多(duo)年(nian)(nian)(nian)創(chuang)新和努力的(de)(de)結果(guo)，研究(jiu)證實普那(nei)布林(lin)聯(lian)合G-CSF將為沿(yan)用多(duo)年(nian)(nian)(nian)的(de)(de)標準(zhun)治療(liao)(liao)(liao)帶來全新的(de)(de)改(gai)善，極大滿(man)足現有醫療(liao)(liao)(liao)需求(qiu)，進(jin)一步減輕化療(liao)(liao)(liao)患者的(de)(de)CIN負擔，這(zhe)(zhe)是自G-CSF批(pi)準(zhun)近(jin)30年(nian)(nian)(nian)來的(de)(de)CIN療(liao)(liao)(liao)效(xiao)提(ti)高(gao)(gao)(gao)的(de)(de)首(shou)次創(chuang)舉。由于CIN可(ke)能導(dao)致(zhi)RDI降低并引發危及生命的(de)(de)感染，因此(ci)我們(men)希望普那(nei)布林(lin)能夠提(ti)高(gao)(gao)(gao)患者對化療(liao)(liao)(liao)的(de)(de)耐受性，進(jin)而提(ti)高(gao)(gao)(gao)癌癥治療(liao)(liao)(liao)的(de)(de)成(cheng)功率。”
【注1】《處方(fang)藥(yao)企業(ye)付費法(fa)案(an)》（Prescription Drug User Fee Act，PDUFA）由美國(guo)國(guo)會(hui)于1992年制定(ding)。FDA將就(jiu)每一項申(shen)請設(she)置一個(ge)審(shen)批截止日期，即(ji)PDUFA 日期，在此(ci)時間(jian)之(zhi)前FDA必(bi)須做出其審(shen)評決定(ding)。該法(fa)案(an)在加快藥(yao)品審(shen)評審(shen)批方(fang)面(mian)發揮了(le)重(zhong)要的作(zuo)用。
