有望為前列腺癌患者帶來治療新選擇

上海2022年6月7日 /美通社/ -- 正在舉行的2022年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，恒瑞醫藥自主研發的雄激素受體拮抗劑SHR3680（瑞維魯胺）的一項III期研究 -- CHART研究入選大會口頭報告，最新研究進展(zhan)發布。研究結果顯示，SHR3680（瑞維魯胺）聯合雄激素剝奪療法（ADT）可顯著延長高瘤負荷的mHSPC患者的總生存期，并顯著降低患者疾病進展或死亡風險^[1]，有望為轉移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者帶來新的治療選擇。

前列腺癌高發難治 未滿足的臨床需求巨大

前列腺癌是全球范圍內男性第二常見的惡性腫瘤，也是死亡率排名第五的癌種，占全球新診斷癌癥總數的14.1%和男性癌癥死亡總數的6.8%。中國的前列腺癌發病率為15.6/10萬，且發病率呈逐年遞增趨勢^[2]，多數患(huan)者初診時已發生轉移，預后不(bu)佳。

前列腺癌細胞的生長具有雄激素依賴性，由于雄激素受體（AR）信號通路的持續激活，即使患者接受了去勢療法，仍不可避免地發展為去勢抵抗性前列腺癌且更容易出現轉移，而轉移性前列腺癌的五年生存率不足30%^[3]。轉移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）以新型內分泌治療為主，二代AR拮抗劑可以有效地延緩進入轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）的時間，延長患者的總生存期^[4]。目(mu)前(qian)，美(mei)國(guo)食品(pin)藥品(pin)監督管理局（美(mei)國(guo)FDA）已批準的二(er)代(dai)AR拮(jie)抗(kang)劑僅三類(lei)，仍存在(zai)較(jiao)大的未滿足臨床(chuang)需(xu)求。

SHR3680是恒瑞醫藥自主研發的全新二代AR拮抗劑，其創新性的分子結構引入了雙羥基可提高親水性，具有更高的血漿暴露量和更低的血腦屏障透過率。I/II期研究表明，SHR3680在mCRPC患者臨床試驗的所有劑量均具有抗腫瘤活性^[5]。

CHART研究數據發布  治療前列腺癌展現積極結果

CHART研究^[1]是一(yi)項國(guo)際多中(zhong)心(xin)、隨機、對照(zhao)、開放的III期臨床試驗，由復旦大(da)學附屬腫瘤醫(yi)院葉定(ding)偉教授牽頭進行，在全(quan)球共有72家參研中(zhong)心(xin)，包括22家歐洲中(zhong)心(xin)。這(zhe)項研究旨(zhi)在探索SHR3680聯合ADT對比比卡魯(lu)胺聯合ADT在高瘤負荷(he)mHSPC患者中(zhong)的療效和安全(quan)性。

研究入組患者為高瘤負荷的mHSPC，主要納入標準為：年齡大于等于18歲，男性，體力狀況ECOG評分0～1分；確診為高瘤負荷mHSPC，即存在4個及以上的骨轉移灶（至少一個在脊柱或骨盆以外）或內臟轉移；既往未接受過ADT、化療、手術或局部治療（以下情況除外：接受單純ADT或ADT聯合一代AR拮抗劑治療大(da)于(yu)等于(yu)3個月；針對轉移(yi)灶導致的癥(zheng)狀(zhuang)，在臨床研究至少4周前(qian)接(jie)(jie)受(shou)經尿道(dao)前(qian)列腺(xian)電切術或(huo)單一療程姑(gu)息(xi)性放(fang)療或(huo)手術）。患者(zhe)按照(zhao)1:1隨機分配(pei)接(jie)(jie)受(shou)240mg SHR3680或(huo)50mg比卡魯胺每日(ri)1次口服(fu)給藥，持(chi)續(xu)用藥直至疾病進展（包括臨床進展伴前(qian)列腺(xian)特異(yi)性抗(kang)原(yuan)（PSA）進展）或(huo)不可耐受(shou)。患者(zhe)同時接(jie)(jie)受(shou)促(cu)性腺(xian)激素釋放(fang)激素激動劑（GnRHa）藥物治療或(huo)既往接(jie)(jie)受(shou)過雙側睪丸切除(chu)術。

研(yan)究的(de)主要終(zhong)點是(shi)獨立評(ping)審委員(yuan)會(hui)（IRC）評(ping)估的(de)影像學無(wu)進(jin)展生存期（rPFS）和總生存期（OS）；次(ci)(ci)要終(zhong)點包(bao)括(kuo)(kuo)(kuo)研(yan)究者(zhe)(zhe)評(ping)估的(de)rPFS、至前列(lie)腺特異(yi)性抗原(yuan)（PSA）進(jin)展時間(jian)(jian)、至下次(ci)(ci)骨(gu)相關事件（包(bao)括(kuo)(kuo)(kuo)骨(gu)折、脊髓壓迫(po)、針對骨(gu)骼的(de)放療或手術(shu)）時間(jian)(jian)、至下次(ci)(ci)抗前列(lie)腺癌(ai)治療開始時間(jian)(jian)、客觀緩解率和安全(quan)性終(zhong)點；探索性終(zhong)點包(bao)括(kuo)(kuo)(kuo)PSA應(ying)答率（定義為第12周末的(de)PSA90）、PSA未檢(jian)出率和患者(zhe)(zhe)報(bao)告(gao)結局。

從2018年(nian)6月(yue)28日(ri)起，該研究共納入654例患(huan)者(zhe)，其中(zhong)SHR3680組326例，比卡魯胺(an)組328例，兩(liang)組患(huan)者(zhe)的(de)基(ji)線特征基(ji)本相當，均衡可比，中(zhong)位(wei)年(nian)齡均為69.0周歲，兩(liang)組的(de)中(zhong)國人(ren)群(qun)占比均為90%以上（90.5%vs90.2%）。

rPFS方面，截至2021年5月(yue)16日(ri)，SHR3680組(zu)與比(bi)卡魯胺組(zu)的中位隨訪時(shi)間分別為(wei)22.1與20.4個月(yue)。IRC評估的兩組(zu)24個月(yue)rPFS率分別為(wei)72.3%與50.0%，相較于比(bi)卡魯胺組(zu)，SHR3680組(zu)患者的rPFS顯(xian)著延長，發生影(ying)像(xiang)學進展(zhan)或死亡的風(feng)險降低了56%（圖1）。

截至(zhi)2022年2月28日，IRC評(ping)估的SHR3680組(zu)與(yu)比卡魯胺組(zu)的中位(wei)rPFS數據更(geng)新，相較于比卡魯胺組(zu)，SHR3680組(zu)患者發生影像學進展或死(si)亡(wang)的風險(xian)降低54%。

OS方面，截至2022年2月28日，SHR3680組與比卡魯胺組的(de)中位隨訪時(shi)間(jian)分(fen)別(bie)為(wei)30.5和27.5個月，24個月OS率(lv)分(fen)別(bie)為(wei)81.6%與70.3%，SHR3680組患(huan)者的(de)OS顯著延(yan)長，死亡(wang)風險降低了42%（圖(tu)2）。

此外，在次要終點方面，截至2022年2月28日，相較于比卡魯胺組，SHR3680組研究者評估的rPFS、至PSA進展時間、至下次骨相關事件時間、至下次抗前列腺癌治療開始時間均獲益明顯。SHR3680組的客觀緩解率為81.0%，高于比卡魯胺組13個百分點。探索性終點方面，SHR3680組的第12周末PSA90較比卡魯胺組提高15.5個百分點（94.4%vs78.9%），PSA未檢出率（PSA大于(yu)等于(yu)0.2ng/mL）較比(bi)卡(ka)(ka)魯(lu)胺組提(ti)高(gao)35.2個(ge)百(bai)分(fen)點（68.7%vs33.5%）。隨訪期間，SHR3680組前列腺癌患者生存質量(liang)測定(ding)量(liang)表（FACT-P）生存質量(liang)評分(fen)整體高(gao)于比(bi)卡(ka)(ka)魯(lu)胺組（圖3）。

在安全(quan)性(xing)方面(mian)，SHR3680組無治(zhi)療相關不(bu)良事件（TRAE）導致(zhi)的死亡發生，比卡魯胺(an)組則有(you)1例。

CHART研究結(jie)果表明(ming)，SHR3680聯合(he)ADT可顯著延(yan)長(chang)高瘤(liu)負荷的(de)mHSPC患者(zhe)的(de)總生(sheng)存期，并顯著降(jiang)低患者(zhe)疾病進展或死亡風險。與I/II期臨(lin)床試驗結(jie)果一致的(de)是(shi)，SHR3680導致包(bao)括乏力和皮疹在內的(de)嚴重不良反應（AE）發(fa)生(sheng)率較(jiao)其他(ta)二代AR拮抗劑(ji)更(geng)低，無任何級別的(de)癲(dian)癇發(fa)生(sheng)。這些令人鼓舞的(de)結(jie)果表明(ming)，SHR3680聯合(he)ADT有望(wang)為(wei)高瘤(liu)負荷mHSPC的(de)治療(liao)提供新(xin)選擇。

恒瑞醫藥聚焦中國患者需求  放眼國際推進醫藥創新

值得一提的是，CHART研究納入的大部分患者為中國人群，患者體力評分、格里森（Gleason）評分更差，內臟轉移、骨轉移更多；并且本研究使用的對照藥物比卡魯胺為中國臨床廣泛用于治療mHSPC的常用藥物，更具有針對中國人群的臨床指導價值。這也是恒瑞醫藥長期以來所堅持的一個重要創新研發原則，即緊密圍繞中國患者的需求，積極推進醫藥創新研發，同時放眼國際努力為全球患者提供更多、更好的治療選擇。SHR3680的該項(xiang)研(yan)(yan)究在(zai)2021年7月宣布(bu)取得(de)陽(yang)性結果后(hou)，于同年8月被(bei)國(guo)家藥品監(jian)督管(guan)理(li)局藥品審評(ping)中(zhong)心納入突破性治(zhi)(zhi)療品種，用于治(zhi)(zhi)療高瘤負荷(he)mHSPC，隨后(hou)其上市申請獲得(de)優先審評(ping)資格。此(ci)外，SHR3680的另(ling)一(yi)項(xiang)III期(qi)(qi)研(yan)(yan)究，即SHR3680圍(wei)手術期(qi)(qi)治(zhi)(zhi)療高危(wei)前列(lie)腺癌的國(guo)際多中(zhong)心、隨機、對(dui)照(zhao)的III期(qi)(qi)臨床研(yan)(yan)究，已(yi)于2021年9月啟動入組。期(qi)(qi)待國(guo)產創(chuang)新藥SHR3680為中(zhong)國(guo)晚(wan)期(qi)(qi)前列(lie)腺癌患者(zhe)帶來(lai)治(zhi)(zhi)療新選擇。 

近年來(lai)，恒瑞醫藥(yao)大力推進科技創新(xin)和國(guo)(guo)際化(hua)戰略，致力于(yu)研(yan)制更多新(xin)藥(yao)、好(hao)藥(yao)，服務健康(kang)中(zhong)(zhong)(zhong)國(guo)(guo)、惠及(ji)全(quan)球患者。目前，公司已有(you)10個創新(xin)藥(yao)獲批上市(shi)，另有(you)60多個創新(xin)藥(yao)正在(zai)臨(lin)床開發(fa)。開展的國(guo)(guo)際臨(lin)床試驗(yan)近20項，其(qi)中(zhong)(zhong)(zhong)國(guo)(guo)際多中(zhong)(zhong)(zhong)心III期(qi)項目7項。